一种氨氯地平的合成工艺的制作方法
1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氨氯地平的合成工艺。
背景技术：
2.氨氯地平是一种长效钙离子拮抗剂，临床用于高血压和心绞痛，在心脑血管领域具有非常重要的用途，其化学结构式如下：
[0003][0004]
氨氯地平是目前用于高血压的首选药物，在体内显示良好的生物利用度和较长的半衰期，与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现较迟而维持时间较长，对血管平滑肌的选择性作用大，对高血压等心脏疾病表现出很好的药理活性。
[0005]
韩国专利87-909公开了一种氨氯地平的合成工艺，具体通过叠氮化合物、氨基巴豆酸酯和2-氯苯甲醛进行hantzsch反应得到1,4-二氢吡啶衍生物，并将其叠氮基还原生成氨氯地平，其路线为：
[0006][0007]
该方法的不足之处在于收率仅为19％，且叠氮化合物的危险性高而不适合大规模生产。
[0008]
韩国专利87-909还公开了一种氨氯地平的合成工艺，具体使用氨基被两个苄基保护的衍生物进行hantzsch反应，然后除去苄基，其路线为：
[0009][0010]
该方法的不足之处在于收率更低，仅10％左右，同时存在需要两步氢化除去苄基的问题,步骤繁琐、后处理难度大，限制了产品收率的提高。
[0011]
美国专利5389654公开了一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺，具体使用氨基被三苯基甲基保护的衍生物进行hantzsch反应，然后通过苯磺酸处理去除保护基，其路线为：
[0012][0013]
该方法的不足之处在于，收率极低，仅为7％，且三苯甲基的脱除导致后处理麻烦，原子经济性较差，无法适用于氨氯地平的工业化生产。
[0014]
目前已经公开报道了多种氨氯地平的合成方法，往往都存在hantzsch反应收率过低的问题，且脱保护基的过程繁琐，不利于收率的提高，反而进一步增加了反应步骤和工艺成本。鉴于现有技术的缺陷，亟需开发一种步骤简单、反应温和、收率满意且成本可控的氨氯地平合成路线，以满足该产品的工业化制备。
技术实现要素：
[0015]
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氨氯地平的合成工艺。
[0016]
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
[0017]
本发明公开了一种氨氯地平的合成工艺，包括如下步骤：
[0018]
(1)式i化合物与式ii化合物溶解于反应溶剂中，加入镍催化剂、配体、碱性试剂、金属盐催化剂和水，氮气保护下反应得到式iii化合物；
[0019]
(2)式iii化合物在酸性试剂作用下发生脱boc反应得到式iv化合物，即目标产物；
[0020]
具体反应路线如下：
[0021][0022]
进一步的，所述步骤(1)中式ⅰ化合物与式ⅱ化合物的摩尔比为1:2～3，优选1:2.5～3；
[0023]
进一步的，所述步骤(1)中镍催化剂选自乙酰丙酮镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化镍，所述镍催化剂的摩尔用量为式ⅰ化合物的5％～15％，优选10％～15％；
[0024]
进一步的，所述步骤(1)中配体为喹啉衍生物；所述配体的摩尔用量为式ⅰ化合物的10％～20％，优选15％～20％；其结构式如下：
[0025][0026]
进一步的，所述步骤(1)中的碱性试剂选自磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，优选磷酸氢二钠；所述式i化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.5～3，优选1:2～3；
[0027]
进一步的，所述步骤(1)中金属盐催化剂选自碳酸银或醋酸银，优选碳酸银；所述式ⅰ化合物与金属盐催化剂的摩尔比为1:2～4，优选1:3～4；
[0028]
进一步的，所述步骤(1)的反应溶剂为正丙醇；
[0029]
进一步的，所述步骤(1)中式i化合物与水的摩尔比为1:6～10，优选1:7～8；
[0030]
进一步的，所述步骤(1)的反应温度为80～100℃，优选90～100℃；反应时间为20～30h，优选24～26h；
[0031]
进一步的，所述步骤(2)中酸性试剂选自盐酸二氧六环溶液；
[0032]
进一步的，所述步骤(2)的反应溶剂选自二氧六环；
[0033]
进一步的，所述步骤(2)的反应温度为10～30℃，优选20～30℃；反应时间为4～6h，优选4～5h；
[0034]
进一步的，所述步骤(2)还包括反应结束后，所得产物加入适量的碱性溶液调ph至弱碱性，得到式ⅳ化合物；
[0035]
进一步的，所述碱性溶液选自饱和碳酸氢钠溶液、饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钾溶液中的一种或几种，优选饱和碳酸氢钠溶液。
[0036]
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
[0037]
本发明的有益效果在于：
[0038]
(1)本发明采用全新的合成策略，通过将1,4-二氢吡啶衍生物碳氢键活化，与邻氯苯硼酸酯反应，构建新的碳碳键，从而替代传统的hantzsch反应，原位生成目标产物，是一种原子经济性很高的氨氯地平的合成工艺；
[0039]
(2)本发明所用原料均安全可控，反应温和、操作方便、成本低廉，产品具有高收率、高纯度，符合绿化学的理念，更适于氨氯地平的工业化生产；
[0040]
(3)本发明提供的构建新c-c键的方法，也为其他二氢吡啶类钙离子拮抗剂的制备提供新的思路。
具体实施方式
[0041]
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
[0042]
实施例1：
[0043][0044]
(1)将10g式ⅰ化合物、11.96g式ⅱ化合物(邻氯碘苯)、0.5g乙酰丙酮镍ni(acac)2、1.3g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正丙醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，tlc检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到10.37g淡黄固体，收率85％。
[0045][0046]
(2)取上步反应所得5g式ⅲ化合物，加入到100ml的反应瓶中，加入30ml二氧六环，搅拌溶清，控温5-10℃，向反应瓶中滴加8ml盐酸二氧六环溶液(浓度为2m)，滴毕，缓慢升温至25-30℃，反应4小时，tlc监控原料消失。浓缩反应液至干，加入30ml二氯甲烷搅拌分散，用饱和碳酸氢钠溶液调ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷洗两次，合并有机相，干燥浓缩，得3.18黄固体，收率95％，纯度为99.2％。
[0047]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.36
–
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[0048]
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+
。
[0049]
实施例2：
[0050]
(1)将10g式ⅰ化合物、11.96g式ⅱ化合物(邻氯碘苯)、0.75g乙酰丙酮镍ni(acac)2、1.3g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正丙醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，tlc检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到11.23g淡黄固体，收率92％。
[0051]
实施例3：
[0052]
(1)将10g式ⅰ化合物、11.96g式ⅱ化合物(邻氯碘苯)、0.75g乙酰丙酮镍ni(acac)2、0.975g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正丙醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，tlc检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一
定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到10.74g淡黄固体，收率88％。
[0053]
实施例4：
[0054]
(1)将12g式ⅰ化合物、11.96g式ⅱ化合物(邻氯碘苯)、0.75g乙酰丙酮镍ni(acac)2、0.975g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正丙醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，tlc检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到10.73g淡黄固体，收率88％。
[0055]
实施例5：
[0056]
(1)将10g式ⅰ化合物、11.96g式ⅱ化合物(邻氯碘苯)、1.54g1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍nicl2(dppe)、1.3g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正丙醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，tlc检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到10.50g淡黄固体，收率86％。
[0057]
实施例6：
[0058]
(1)将10g式ⅰ化合物、11.96g式ⅱ化合物(邻氯碘苯)、1.58g1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍nicl2(dppp)、1.3g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正丙醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，tlc检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到10.62g淡黄固体，收率87％。
[0059]
实施例7：
[0060]
(1)将10g式ⅰ化合物、11.96g式ⅱ化合物(邻氯碘苯)、1.97g1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化镍nicl2(dppf)、1.3g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正丙醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，tlc检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到10.25g淡黄固体，收率84％。
[0061]
实施例8：
[0062]
(1)将10g式ⅰ化合物、11.96g式ⅱ化合物(邻氯碘苯)、0.75g乙酰丙酮镍ni(acac)2、1.3g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正戊醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，tlc检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到9.98g淡黄固体，收率82％。
[0063]
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明
的保护范围。
技术特征：
1.一种氨氯地平的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：(1)式i化合物与式ii化合物溶解于反应溶剂中，加入镍催化剂、配体、碱性试剂、金属盐催化剂和水，氮气保护下反应得到式iii化合物；(2)式iii化合物在酸性试剂作用下发生脱boc反应得到式iv化合物，即目标产物；具体反应路线如下：2.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中式ⅰ化合物与式ⅱ化合物的摩尔比为1:2～3。3.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中镍催化剂选自乙酰丙酮镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化镍，所述镍催化剂的摩尔用量为式ⅰ化合物的5％～15％。4.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中配体为喹啉衍生物；所述配体的摩尔用量为式ⅰ化合物的10％～20％；其结构式如下：5.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中的碱性试剂选自磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，所述式i化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.5～3。6.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中金属盐催化剂选自碳酸银或醋酸银，所述式ⅰ化合物与金属盐催化剂的摩尔比为1:2～4。7.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)的反应溶剂为正丙醇；所述式i化合物与水的摩尔比为1:6～10。8.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为80～100℃，反应时间为20～30h。9.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中酸性试剂选自盐酸二氧六环溶液；所述反应溶剂选自二氧六环。10.根据权利要求1所述的氨氯地平的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度
为10～30℃，反应时间为4～6h。
技术总结
本发明公开了一种氨氯地平的合成工艺，具体先经镍催化剂、金属盐催化剂及配体的参与，将1,4-二氢吡啶衍生物碳氢键活化，与邻氯碘苯反应，构建新的碳碳键，从而原位生成目标产物，是一种原子经济性很高的氨氯地平的合成工艺；本发明所用原料均安全可控，反应温和、操作方便、成本低廉，产品具有高收率、高纯度，更适于氨氯地平的工业化生产，也为其他二氢吡啶类钙离子拮抗剂的制备提供新的思路。离子拮抗剂的制备提供新的思路。
