一种抗真菌化合物制备方法与流程
1.本公开属于医药领域，涉及抗真菌化合物制备方法。
背景技术：
2.vt-1161是一种新型口服小分子选择性真菌cyp51抑制剂，且对真菌cyp51的选择性显著优于其他常用唑类抗真菌药。从目前的临床研究来看，vt-1161也表现出了优秀的药物动力学特征、疗效以及安全性，
[0003][0004]
同时，其所开展适应症与国内需求高度吻合，iii期临床适应症为复发性外阴阴道念珠菌病(rvvc)。据统计，中国约有2900万rvvc患者；vt-1161其它开发适应症包括侵袭性真菌感染和甲真菌病，针对这些感染的氟康唑和伏立康唑在我国2018年的年销售额分别达6.4亿元、24.2亿元。其市场前景是可预期的。
[0005]
合成vt-1161的方法已有报道，例如cn103097374报道了以四氮唑为起始物料，与环氧底物环氧开环以形成目标化合物，随后手型拆分以得到高纯度的vt-1161，
[0006][0007]
该工艺中环氧开环对目标产物手型的选择性较差，同时需要在反应底物引入环氧基团不仅增加了工艺步骤，而且因环氧基团高键能，其多数属于易爆物，给工艺放大生产带来诸多风险因素。另外四唑化合物本身也是易爆物。
[0008]
cn106458900则以氨对环氧底物环氧开环以形成氨基醇，随后与叠氮物进行四唑化以形成目标产物。该工艺可以避免直接使用四唑的风险和不便，但仍未能解决环氧开环的手型选择性。
[0009]
cn108289457则报道一条全新的工艺，即在金鸡纳生物碱存在下，以硝基甲烷p8071为亲核试剂，与底物进行henry反应以硝基醇化合物，随后在pt/fe催化剂如noblyst p8071条件下还原以形成氨基醇，再进行偶联反应、四唑化等反应步骤以获得目标产物(参见实施例3-7)，
[0010][0011]
工艺中催化剂价格昂贵，且还原过程需要加压，对反应设备、场地要求比较严格，同时也增加生产中安全隐患和风险。因此为了满足工业大生产的需求，开发更为温和，更为环保以及更为高效的工艺仍为工艺研究人员所追求的。
技术实现要素：
[0012]
一方面，本公开(the disclosure)提供了一种制备式d化合物或其盐的方法，
[0013][0014]
所述方法包括使式c化合物或其盐还原形成式d化合物或其盐的步骤，还原剂选自金属铁，
[0015][0016]
其中，r选自卤素、-o(c＝o)-烷基、-o(c＝o)-取代烷基、-o(c＝o)-芳基、-o(c＝o)-取代芳基、-o(c＝o)-o-烷基、-o(c＝o)-o-取代烷基、-o(c＝o)-o-芳基、-o(c＝o)-o-取代芳基、-o(so2)-烷基、-o(so2)-取代烷基、-o(so2)-芳基、-o(so2)-取代芳基、
[0017]
在一些实施方案中，前述式c化合物或其盐中r选自卤素(包括但不限于氯或溴)。在另一些实施方案中，前述式c化合物或其盐中r选自在另一些实施方案中，前述式c化合物或其盐中r选自
[0018]
进一步地，为了利用还原反应更为有效进行，还原反应中可适当添加酸，以促进反应的进行，确保反应底物转化完全，同时避免额外杂质产生。在一些实施方案中，还原反应可添加酸选自有机酸，包括不限于醋酸或柠檬酸。
[0019]
另一方面，制备式d化合物或其盐方法还包括式b化合物或其盐与硝基甲烷在催化
剂存在下反应以形成式c化合物或其盐的步骤，
[0020][0021]
其中，r如前述所定义。
[0022]
在一些实施方案中，所述催化剂选自金鸡纳生物碱。所述金鸡纳生物碱具有如下结构，
[0023]
其中r1选自氢、苄基、苯甲酰基和3,5-三氟甲基苯基脲；r2选自氢、羟基或甲氧基；r3选自乙基，乙烯基。
[0024]
示例金鸡纳生物碱如：
[0025][0026]
在一些实施方案中，式b化合物或其盐与硝基甲烷在催化剂1存在下反应以形成式c化合物或其盐。
[0027]
在一些实施方案中，式b化合物或其盐与硝基甲烷在催化剂2存在下反应以形成式c化合物或其盐。
[0028]
在一些实施方案中，式b化合物或其盐与硝基甲烷在催化剂3存在下反应以形成式c化合物或其盐。在具体操作方面将cn108289457相关内容引入本文本以说明。
[0029]
在另一些实施方案中，所述还原反应所用溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、异丙醇或水中至少两种，优选甲醇与水混合溶剂。在一些实施方案中，所述还原反应所用溶剂为甲醇与水混合溶剂。
[0030]
在另一些实施方案中，所述还原反应中铁为经活性化或未经活化的。在一些实施方案中，活化铁的方式包括不限于用稀盐酸浸没一段时间，过滤后备用。
[0031]
在一些实施方案中，还原反应中金属铁的用量为式c化合物或其盐摩尔量的2～10倍，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10或任意两数之间的值，优选4～6倍。
[0032]
在另一些实施方案中，还原反应中酸的用量为式c化合物或其盐摩尔量的5～20倍，包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或任意两数之间的值，优选6～15倍。
[0033]
在另一些实施方案中，还原反应温度控制10-30℃，10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30
℃或任意两数之间的值。
[0034]
在某一些实施方案中，还原反应中式d化合物或其盐为
[0035]
其中r如前述定义。
[0036]
在某一些实施方案中，还原反应中式d化合物或其盐为在某一些实施方案中，还原反应中式d化合物或其盐为
[0037]
本公开还提供了一种制备式e化合物或其盐的方法，包括权利前述制备式d化合物或其盐的方法步骤，
[0038]
其中，r如前述定义。在一些实施方案中，制备式e化合物或其盐的方法还包括式d化合物或其盐的四唑化以形成式e化合物或其盐的步骤，
[0039][0040]
在一些实施方案中，制备式e化合物或其盐的方法包括式d化合物或其盐与叠氮化物反应以形成式e化合物或其盐，所述叠氮化物包括但不限于叠氮化钠、叠氮三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯、乙基叠氮醋酸酯或叠氮四甲基胍化合物。
[0041]
在一些实施方案中，制备式e化合物或其盐的方法包括式d化合物或其盐与叠氮三甲基硅烷反应以形成式e化合物或其盐。
[0042]
进一步地，在另一些实施方案中，式e化合物或其盐为
[0043]
其中r选自卤素、-o(c＝o)-烷基、-o(c＝o)-取代烷基、-o(c＝o)-芳基、-o(c＝o)-取代芳基、-o(c＝o)-o-烷基、-o(c＝o)-o-取代烷基、-o(c＝o)-o-芳基、-o(c＝o)-o-取代芳基、-o(so2)-烷基、-o(so2)-取代烷基、-o(so2)-芳基、-o(so2)-取代芳基、
[0044]
在另一些实施方案中，式e化合物或其盐为在另一些实施方案中，式e化合物或其盐为
[0045]
进一步地，一些实施方案提供制备式e化合物或其盐的方法包括：(a)在金鸡纳生物碱存在条件下，式b-1b化合物或其盐与硝基甲烷反应以形成式c-1b化合物或其盐；(b)式c-1b化合物或其盐在铁催化下还原反应以形成式d-1b化合物或其盐；(c)随后式d-1b化合物或其盐的四唑化以形成式e-1b，
[0046][0047]
在一些实施方案中，步骤(a)中所用金鸡钠生物碱为
[0048][0049]
在一些实施方案中，步骤(a)中式b-1b化合物或其盐与硝基甲烷的摩尔比1:10。
[0050]
在一些实施方案中，步骤(a)中所用溶剂选自甲醇与水。
[0051]
在一些实施方案中，步骤(b)中所用金属铁的用量为为式c化合物或其盐摩尔量的2～10倍。
[0052]
在一些实施方案中，步骤(b)中所用酸的用量为式c化合物或其盐摩尔量的5～20倍。
[0053]
在一些实施方案中，步骤(c)中采用叠氮化物实现四唑化。
[0054]
在一些实施方案中，步骤(c)中所用叠氮化物选自叠氮三甲基硅烷。
[0055]
在一些实施方案中，步骤(c)中所用叠氮化物选自叠氮化钠。
[0056]
另一方面，cn108289457证实催化剂2在催化生成1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-硝基丙-2-醇方面有好的效果，转化率可以达到95％以上，对映异构体比率高达90:10，
[0057][0058]
方法开发-催化剂选择
[0059]
以c-1a为底物进行还原反应条件的筛选，下表结果表明，在碱性条件下，c-1a会发生重排反应，降解以形成酮，转化率和收率都偏低。高活性的金属pd催化剂可较快实现硝基还原反应，然而在反应过程中会发生“脱卤”，进而目标产物收率偏低，而且整个反应体系需要加压的条件下进行，这对后期的放大生产将是一种挑战，且整体工艺成本偏高。
[0060]
铁粉价格低廉，其反应转化率和收率也比较稳定，从商业化生产成本和安全等方面考虑综合考量fe/acoh体系较理想。
[0061][0062]
表1
[0063]
编号还原体系溶剂反应温度/时间转化率收率1fe/acohn/a25℃/15h78.0％83％2fe/nh4cl aq.thf/meoh65℃/5h/0％0％3zn/acohmeoh40℃/15h41.2％45％
4sncl2/4m hcl aq.meoh50℃/3h65.5％49％5sncl2/4m hcl aq.2-methf50℃/4h38.3％41％6in/6m hcl aq.thf/h2o25℃/15h91.0％90％7sn/acohmeoh25℃/16h23.7％《20％8sihcl3/dipeadcm0℃/18h21％《20％9lialh4thf0℃/5h0％0％10na2s﹒9h2omeoh/h2o25℃/15h0％0％11保险粉etoh/h2o70℃/4h0％0％1210wt％pd/c wet/h2meoh40℃/18h34％n/a
[0064]
对于反应溶剂，酸的用量进一步优化，表2数据结果表明，不同反应溶剂，酸的用量，铁催化还原反应均能有优异的转化率。
[0065]
表2
[0066][0067]
注：n/a未计算
[0068]
另一方面，本公开所述制备方法还包括过滤、浓缩、经柱层析纯化和干燥中一步或多步操作。
[0069]
本公开还提供了一种药物组合物，含有由前述方法制备获得的式e-1b化合物或其盐，以及可药用赋形剂。
[0070]
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。
[0071]“以形成”和“转化为”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。如中间体含有保护基，所述中间体经过一步脱除保护剂，随后再与相应底物反应以获得相应目标产物。
[0072]
本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
[0073]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0074]“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
[0075]“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个
碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或任选被取代的苯基，所述取代基选自卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0076]“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至12元单价芳香族环基团，其具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基)，芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或任选被取代的苯基，所述取代基选自c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。例如，对甲苯基、对甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
[0077]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
具体实施方式
[0078]
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
[0079]
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
[0080]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
[0081]
nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)。
[0082]
ms的测定用waters micromass quattro micro api三重四级杆质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为120～1300。
[0083]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254硅胶板，薄层谱法(tlc)使用硅胶板采用规格是0.2mm
±
0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
[0084]
实施例1
[0085][0086]
将化合物b-1a(70.0g,0.2mol)加入反应瓶中，加入手型催化剂1(4.15g，10mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(280ml)中，氮气保护下，降温至0-5℃，缓慢加入硝基甲烷(123.0g,2.0mol)，继续搅拌30-50h，至基本反应完全。加入甲基叔丁基醚(210ml)，将反应液淬灭到
10％稀盐酸(140ml)中,升温到室温后，静置分液。再使用10％稀盐酸洗涤有机相一次，盐水洗，减压浓缩得黄油状液体，加入异丙醚(70ml)和正庚烷(70ml)打浆，抽滤得到类白固体c-1a重73.0g(收率89％)，hplc纯度96％，ee:86％。
[0087]
将化合物c-1a(49.0g,0.12mol)加入反应瓶中，加入铁粉(26.8g，0.48mol)，水(100ml)和甲醇(400ml)中，氮气保护下，室温缓慢滴加醋酸(51.0g,0.84mol)，继续搅拌12-24h，至基本反应完全。缓慢加入饱和碳酸氢钠(240ml)中和至ph7-8，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(350ml)，抽滤，使用二氯甲烷(100ml)洗涤滤饼两次，盐水洗，减压浓缩46.0g红棕油状液体。直接加入异丙醇和(500ml)和二对甲苯甲酰基-l-酒石酸，升温至60-65℃，搅拌4-8h，降温至15-20℃，搅拌10-15h，抽滤，使用异丙醇(100ml)漂洗1次，烘干得到白固体40.0g(收率56％)，hplc纯度98％，ee:99％。
[0088]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)8.65(s,1h),8.12-8.15(d,1h),7.91-7.89(d,2h),7.28-7.40(m,5h),7.12-7.21(m,2h),6.87-6.91(t,1h),5.59(s,1h),3.64-3.68(d,1h),3.50-3.53(d,1h)，2.42(s,3h),2.33(s,1h)。
[0089]
实施例2
[0090][0091]
将化合物b-1a(52.2g,0.15mol)和对三氟乙氧基苯硼酸(39.6g,0.18mol)加入反应瓶中，然后加入1,4-二氧六环(320ml)和水(80ml)，开启搅拌缓慢加入无水磷酸钠(74.0g，0.45mol)，氮气置换气三次，氮气保护下缓慢加入1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(pd(dppf)cl2·
ch2cl2，1.22g,1.5mmol)，升温至80-85℃，继续搅拌10-15h，至基本反应完全。降温至20-30℃，加入甲基叔丁基醚(250ml)和水(150ml),静止分层。有机相依次使用盐水洗，水洗，过滤，减压浓缩至干得到红棕油状液体。加入异丙醚(50ml)和正庚烷(100ml)打浆得到土固体b-1b56.0g(收率84％)，hplc纯度95％，lcms[m+1]:m/z 444.2。
[0092]1h-nmr(400mhz，cdcl3)8.80(s,1h),8.13-8.15(t,1h),8.07-8.09(d,1h),7.91-7.93(d,1h),7.59-7.61(d,2h),7.10-7.13(d,2h),7.02-7.04(t,1h),6.85-6.87(t,1h),4.43-4.49(m,2h)。
[0093]
将化合物b-1b(45.0g,0.10mol)加入反应瓶中，加入手型催化剂1(2.10g，5mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(200ml)中，氮气保护下，降温至0-5℃，缓慢加入硝基甲烷(61.5g,1.0mol)，继续搅拌30-50h，至基本反应完全。加入甲基叔丁基醚(130ml)，将反应液淬灭到10％稀盐酸中,升温到室温后，静置分液。再使用10％稀盐酸(50ml)洗涤有机相一次，盐水洗，减压浓缩得黄油状液体，加入异丙醚(50ml)和正庚烷(50ml)打浆,抽滤得到淡黄固体c-1b 43.0g(收率84％)，hplc纯度99％，ee:82％。
[0094]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)8.93(s,1h),8.22-8.24(t,1h),7.81-7.83(d,2h),7.59(s,1h),7.52-7.54(d,2h),7.24-7.26(m,3h),7.05-7.10(t,1h),5.76-5.80(d,1h)，5.19-5.23(d,1h),4.85-4.90(m,2h)。
[0095]
将化合物c-1b(25.2g,50mmol)加入反应瓶中，加入铁粉(11.2g，0.2mol)，水(50ml)和甲醇(250ml)中，氮气保护下，室温缓慢滴加醋酸(21.0g,0.35mol)，继续搅拌12-24h，至基本反应完全。缓慢加入饱和碳酸氢钠(130ml)中和至ph7-8，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(250ml)，抽滤，使用二氯甲烷(50ml)洗涤滤饼两次，盐水洗，减压浓缩25.0g红棕油状液体，过硅胶柱纯化得到白泡沫状固体18.2g(收率77％)，hplc纯度94％，lcms[m+1]:m/z,475.1。
技术特征：
1.制备式d化合物或其盐的方法，所述方法包括使式c化合物或其盐还原形成式d化合物或其盐的步骤，还原剂选自金属铁，其中，r选自卤素、-o(c＝o)-烷基、-o(c＝o)-取代烷基、-o(c＝o)-芳基、-o(c＝o)-取代芳基、-o(c＝o)-o-烷基、-o(c＝o)-o-取代烷基、-o(c＝o)-o-芳基、-o(c＝o)-o-取代芳基、-o(so2)-烷基、-o(so2)-取代烷基、-o(so2)-芳基、-o(so2)-取代芳基、优选卤素、2.根据权利要求1所述的方法，其中还原反应中还含有酸，优选醋酸或柠檬酸，更优选醋酸。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中还包括式b化合物或其盐与硝基甲烷在催化剂存在下反应以形成式c化合物或其盐的步骤，其中，r如权利要求1中所定义。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述催化剂选自式i化合物，其中r1选自氢、苄基、苯甲酰基和3,5-三氟甲基苯基脲，r2选自氢、羟基或甲氧基，r3选自乙基或乙烯基；所述催化剂优选，
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述还原反应所用溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、异丙醇或水中至少两种，优选甲醇与水混合溶剂。6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述铁的用量为式c化合物或其盐摩尔量的2～10倍，优选4～6倍。7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述酸的用量为式c化合物或其盐摩尔量的5～20倍，优选6～15倍。8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中式d化合物或其盐为其中r如权利要求1中所定义，优选9.制备式e化合物或其盐的方法，包括权利要求1-8任一项所述的方法步骤，其中，r如权利要求1中所定义。10.根据权利要求9所述的方法，其中还包括式d化合物或其盐的四唑化以形成式e化合物或其盐的步骤，11.根据权利要求10所述的方法，其中包括式d化合物或其盐与叠氮化物反应以形成式e化合物或其盐，所述叠氮化物优选叠氮化钠、叠氮三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯、乙基叠氮醋酸酯或叠氮四甲基胍化合物。12.根据权利要求9所述的方法，其中式e化合物或其盐为
其中r如权利要求1中所定义，优选13.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括在金鸡纳生物碱存在条件下，式b-1b化合物或其盐与硝基甲烷反应以形成式c-1b化合物或其盐，式c-1b化合物或其盐在铁催化下还原反应以形成式d-1b化合物或其盐，随后式d-1b化合物或其盐的四唑化以形成式e-1b，14.一种药物组合物，含有由权利要求1-13任一项所述的方法制备式e-1b化合物或其盐，以及可药用赋形剂。
技术总结
本公开涉及一种抗真菌化合物制备方法。具体而言，本公开提供了用于制备式D化合物或其盐的方法。该制备方法满足工业大生产的需求。该制备方法满足工业大生产的需求。该制备方法满足工业大生产的需求。
