一种电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1H)-酮化合物的方法
一种电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法
技术领域
1.本发明涉及电化学合成技术，具体是一种电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法。
背景技术：
2.在有机化学中，含氮杂环的合成和功能化是常见且有吸引力的研究领域，因为它们在药物化学、农业以及材料科学中有着广泛的应用。其中，喹喔啉-2(1h)-酮结构单元是存在于生物活性天然产物和药物分子中的一类特殊的氮杂环支架，其作为生物活性化合物的药效团，有多个反应活性位点，便于修饰改造，能够合成一系列具有不同生物活性的化合物（eur. j. med. chem.2014, 86, 122; eur. j. med. chem.2015, 97, 664）。特别地，c3取代的喹喔啉-2(1h)-酮衍生物显示出广泛的生物活性。由于它们的合成用途和潜在的生物学重要性，将官能团引入喹喔啉-2(1h)-酮的c3位如今已经成为合成化学中的研究热点之一。
3.c3取代的喹喔啉-2(1h)-酮化合物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤活性、抗菌活性、血管紧张素ii受体拮抗剂和组胺-4受体拮抗剂等（eur. j. med. chem. 2011,46, 327）。此外，3-芳基喹喔啉-2(1h)-酮衍生聚合物可作为半导体应用于材料科学领域（rsc adv. 2016,6, 22043）。而3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮衍生物显示出荧光特性（new j. chem. 2017,41, 10432），故其有合成实用性。迄今为止，仅报道了两例喹喔啉-2(1h)-酮的c3-羟烷基化，包括铜催化喹喔啉-2(1h)-酮与醇反应合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮；以及受保护的喹喔啉-2(1h)-酮和乙醛酸作为底物，通过光催化选择性合成 3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮。这些方法反应时间长，需要使用化学计量氧化剂和重金属催化剂，易产生金属残留，难以与产物分离，对环境造成污染。因此，发展绿可持续、温和、高效和可控的方法构建3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮类含氮杂环化合物具有重要的理论意义和应用价值。
技术实现要素：
4.本发明的目的是针对现有技术的不足，而提供一种电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法。这种方法无需重金属催化剂和氧化剂或还原剂、绿环保，原子经济性高，而且使用连续流电化学反应器进行了进一步放大研究，表明其适合工业化大规模生产。
5.实现本发明目的的技术方案是：一种电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法，化合物的合成通式如下：
通式中，醛为脂肪醛； r1，r
2 = 烷基、卤素等；电解质为：四丁基、四丁基四氟硼酸铵或四丁基碘化铵等；溶剂为：n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；催化剂为：二茂铁或2,2,6,6-四甲基氧化物。
6.上述的电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法为：分别将0.4 mmol的喹喔啉-2(1h)-酮化合物、2.4 mmol的脂肪醛、0.6 mmol的电解质、0.08 mmol的催化剂加入到10 ml的三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极、石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，采用薄层谱监测反应进程，反应时间为5~6小时，直至底物完全耗尽；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应溶液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，并通过300-400目硅胶柱谱法纯化浓缩液，得到目标产物。
7.所述柱谱纯化采用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，其中石油醚/乙酸乙酯的体积比为30:1。
8.合成时，可按上述合成方法中原料配比的倍数添加原料。
9.c3取代的喹喔啉-2(1h)-酮化合物具有广泛的生物活性（biochem. pharmacol. 2003, 65, 59），其中，3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮衍生物显示出荧光特性（new j. chem. 2017,41, 10432），故其有合成实用性。
10.本发明合成方法在温和的电化学条件下喹喔啉-2(1h)-酮化合物与醛合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮类化合物。本发明合成方法避免使用化学计量氧化剂和重金属催化剂，对环境友好，原子经济性高。而且通过使用连续流电化学反应器进行进一步的放大研究，表明其适合工业化大规模生产。
具体实施方式
11.下面结合实施例对本发明的内容做进一步的阐述，但不是对本发明的限定。
12.实施例1：3-(环己基(羟基)甲基)喹喔啉-2(1h)-酮(3aa)的制备和表征：
calculated for c
12h13
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 217.0972, found 217.0983。
[0016]
实施例3：3-(1-羟基辛基)喹喔啉-2(1h)-酮(3ac)的制备和表征：3ac分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol正辛醛、0.6 mmol四丁基、二茂铁(0.08 mmol)置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ac。
[0017]
产物的表征为：white solid (75.7 mg, 69%). mp: 135
ꢀ‑ꢀ
136℃.1h nmr(400 mhz, dmso-d6)δ 12.42 (s, 1h), 7.78
ꢀ‑ꢀ
7.76 (m, 1h), 7.53
ꢀ‑ꢀ
7.48 (m, 1h), 7.31
ꢀ‑ꢀ
7.27 (m, 2h), 4.92
ꢀ‑ꢀ
4.85 (m, 2h), 1.86
ꢀ‑ꢀ
1.78 (m, 1h), 1.65
ꢀ‑ꢀ
1.56 (m, 1h), 1.40
ꢀ‑ꢀ
1.21 (m, 10h), 0.85
ꢀ‑ꢀ
0.81 (m, 3h). 13
c nmr(100 mhz, dmso-d6)δ 162.35, 154.04, 131.86, 131.26, 129.93, 128.31, 123.28, 115.33, 68.54, 34.58, 31.26, 28.94, 28.66, 25.28, 22.09, 13.95. hrms (m/z) [esi]: calculated for c
16h23
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 275.1754, found 275.1757。
[0018]
实施例4：3-(1-羟基癸基)喹喔啉-2(1h)-酮(3ad)的制备和表征：3ad分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol癸醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水
na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ad。
[0019]
产物的表征为：white solid (79.8 mg, 66%). mp: 152
ꢀ‑ꢀ
152℃.1h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 12.43 (s, 1h), 7.78
ꢀ‑ꢀ
7.76 (m, 1h), 7.51 (td, j = 7.6, 1.4 hz, 1h), 7.31
ꢀ‑ꢀ
7.28 (m, 2h), 4.92 (s, 1h), 4.87 (dd, j= 8.2, 4.3 hz, 1h), 1.84
ꢀ‑ꢀ
1.79 (m, 1h), 1.63
ꢀ‑ꢀ
1.57 (m,1h), 1.44
ꢀ‑ꢀ
1.39 (m, 1h), 1.36
ꢀ‑ꢀ
1.32 (m, 1h), 1.26
ꢀ‑ꢀ
1.19 (m, 12h), 0.83 (t, j=6.9 hz, 3h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 162.37, 154.06, 131.89, 131.27, 129.94, 128.32, 123.28, 115.35, 68.52, 34.57, 31.31, 29.00, 28.97, 28.71, 25.27, 22.12, 13.98. hrms (m/z) [esi]: calculated for c
18h27
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 303.2067, found 303.2066。
[0020]
实施例5：3-(1-羟基十二烷基)喹喔啉-2(1h)-酮(3ae)的制备和表征：3ae分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol正十二醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ae。
[0021]
产物的表征为：white solid (84.6 mg, 64%). mp: 145
ꢀ‑ꢀ
146℃.1h nmr(400 mhz, dmso-d6)δ 12.42 (s, 1h), 7.76 (dt, j = 7.8, 1.3 hz, 1h), 7.52-7.48 (m, 1h), 7.31-7.27 (m, 2h), 4.92
ꢀ‑ꢀ
4.85 (m, 2h), 1.86
ꢀ‑ꢀ
1.77 (m, 1h), 1.64
ꢀ‑ꢀ
1.56 (m, 1h), 1.35-1.20 (m, 18h), 0.85
ꢀ‑ꢀ
0.81 (m, 3h).
13
c nmr(100 mhz, dmso-d6)δ 162.33, 154.04, 131.87, 131.26, 129.92, 128.31, 123.27, 115.33, 68.55, 34.58, 31.32, 29.06, 29.03, 29.01, 29.00, 28.98, 28.73, 25.26, 22.12, 13.96. hrms (m/z) [esi]: calculated for c
20h31
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 331.2380, found 331.2388。
[0022]
实施例6：3-(1-羟基-3-甲基丁基)喹喔啉-2(1h)-酮(3af)的制备和表征：
3af分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol异戊醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol 2,2,6,6-四甲基氧化物置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3af。
[0023]
产物的表征为：white solid (53.9 mg, 58%). mp: 150
ꢀ‑ꢀ
151℃. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 12.43 (s, 1h), 7.76 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.51
ꢀ‑ꢀ
7.48 (m, 1h), 7.31
ꢀ‑ꢀ
7.27 (m, 2h), 4.97 (dd, j = 9.1 hz, 4.0, 1h), 4.91 (s, 1h), 1.88
ꢀ‑ꢀ
1.81 (m, 1h), 1.61
ꢀ‑ꢀ
1.52 (m, 2h), 0.94 (d, j = 6.6 hz, 3h), 0.90 (d, j = 6.7 hz, 3h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 162.68, 154.04, 131.90, 131.33, 129.92, 128.31, 123.28, 115.36, 66.91, 43.73, 24.37, 23.55, 21.70. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
13h17
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 233.1285, found 233.1287。
[0024]
实施例7：3-(1-羟基-3,3-二甲基丁基)喹喔啉-2(1h)-酮(3ag)的制备和表征：3ag分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol 3,3-二甲基丁醛、0.6 mmol四丁基四氟硼酸铵、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n二甲基乙酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ag。
[0025]
产物的表征为：
yellow (64.0 mg, 65%). mp: 169-170℃. dr 1:1.1, as an inseparable diastereomeric mixture. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ = 7.76 (dd, j = 8.1, 1.4 hz, 1h), 7.51
ꢀ‑ꢀ
7.48 (m, 1h), 7.32
ꢀ‑ꢀ
7.27 (m, 2h), 5.07 (d, j = 3.4 hz, 0.48h), 4.83 (s, 1h), 5.06 (d, j = 3.4 hz, 0.52h) 1.75 (dd, j = 14.0, 3.4 hz, 1h), 1.49 (dd, j = 14.0, 8.4 hz, 1h), 0.96 (s, 9h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 162.97, 154.02, 131.99, 131.30, 129.88, 128.28, 123.26, 115.40, 66.59, 47.89, 30.40, 30.17. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
14h19
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 247.1441, found 247.1442。
[0026]
实施例8：3-(环己烷-3-烯-1-(羟基)甲基)喹喔啉-2(1h)-酮(3ah)的制备和表征：3ah分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol 3-环己烯-1-甲醛、0.6 mmol四丁基碘化铵、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ah。
[0027]
产物的表征为：white solid (68.7 mg, 67%). mp: 134
ꢀ‑ꢀ
135℃. dr 1:1, as an inseparable diastereomeric mixture. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ = 12.45 (d, j=7.8, 1h), 7.79 (dd, j = 8.1, 3.1 hz, 1h), 7.52 (t, j = 7.7 hz, 1h), 7.32-7.29 (m, 2h), 5.64
‑ꢀ
5.57 (m, 2h), 4.95 (d, j = 30.6 hz, 1h), 4.80 (d, j = 5.9 hz, 0.5h), 4.73 (d, j = 6.6 hz, 0.5h) 2.28
ꢀ‑ꢀ
2.15 (m, 1h), 2.04
ꢀ‑ꢀ
1.80 (m, 5h), 1.45.1.27 (m, 1h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 161.56, 161.54, 154.30, 154.20, 131.84, 131.32, 131.24, 130.11, 130.09, 128.43, 128.41, 126.93, 126.51, 126.34, 123.36, 72.31, 71.90, 37.33, 36.97, 27.98, 25.93, 25.60, 24.81, 24.62, 23.36. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
15h17
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 257.1285, found 257.1282。
[0028]
实施例9：3-(1-羟基-3-苯丙基)喹喔啉-2(1h)-酮(3ai)的制备和表征：
3ai分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol苯丙醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为6小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ai。
[0029]
产物的表征为：white solid (80.7 mg, 72%). mp: 158
ꢀ‑ꢀ
159℃. 1
h nmr(400 mhz, dmso-d6)δ 12.41 (s, 1h), 7.78 (dd, j = 8.5, 1.3 hz, 1h), 7.51 (td, j = 7.5, 1.4 hz, 1h), 7.32
ꢀ‑ꢀ
7.12 (m, 9h), 5.12 (d, j = 6.4 hz, 1h), 4.94
ꢀ‑ꢀ
4.89 (m, 1h), 2.82
ꢀ‑ꢀ
2.69 (m, 2h), 2.19
ꢀ‑ꢀ
2.10 (m, 1h), 2.00
ꢀ‑ꢀ
1.90 (m, 1h). 13
c nmr(100 mhz, dmso-d6)δ 161.94, 154.05, 141.97, 131.94, 131.29, 129.99, 128.38, 128.30, 128.24, 125.63, 123.28, 115.34, 68.07, 36.20, 31.42. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
17h17
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 281.1285, found 281.1294。
[0030]
实施例10：3-(1,7-二羟基-3,7-二甲基辛基)喹喔啉-2(1h)-酮(3aj)的制备和表征：3aj分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol羟基香茅醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3aj。
[0031]
产物的表征为：
white solid (93.0 mg, 73%). mp: 136
ꢀ‑ꢀ
137℃. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 12.42 (s, 1h), 7.77 (dd, j = 8.0, 1.4 hz, 1h), 7.51-7.48 (m, 1h), 7.31
ꢀ‑ꢀ
7.28 (m, 2h), 4.99 (dd, j = 9.6, 3.3 hz, 1h), 4.89 (s, 1h), 4.05 (s, 1h), 1.80-1.74 (m, 1h), 1.63-1.58 (m, 1h), 1.52
ꢀ‑
1.48 (m, 1h), 1.31
ꢀ‑ꢀ
1.25 (m, 4h), 1.21
ꢀ‑ꢀ
1.20 (m, 1h), 1.16
ꢀ‑ꢀ
1.12 (m, 1h), 1.03 (d, j = 1.5 hz, 6h), 0.94 (d, j = 6.6 hz, 3h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 162.87, 154.12, 154.01, 131.91, 131.33, 129.89, 128.29, 123.29, 115.37, 68.80, 66.66, 43.97, 41.92, 38.19, 29.35, 29.32, 28.90, 21.30, 19.02. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
18h27
n2o
3+ m/z [m+h]
+ : 319.2016, found 319.2015。
[0032]
实施例11：3-(1-羟基-3,7-二甲基辛烷-6-烯-1-甲基)喹喔啉-2(1h)-酮(3ak)的制备和表征：3ak分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol香茅醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ak。
[0033]
产物的表征为：white solid (88.9 mg, 74%). mp: 151
ꢀ‑ꢀ
152℃. dr 1.1:1, as an inseparable diastereomeric mixture. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 12.42 (s, 1h), 7.76 (dd, j = 7.4, 2.8 hz, 1h), 7.50 (t, j = 7.7 hz, 1h), 7.31
ꢀ‑ꢀ
7.28 (m, 2h), 5.08
ꢀ‑ꢀ
5.0 (m, 1h), 5.00 (d, j = 4.3 hz, 0.52h), 4.98 (d, j = 4.4 hz, 0.48h), 2.03
ꢀ‑ꢀ
1.90z (m, 2h), 1.81
ꢀ‑ꢀ
1.74 (m, 1h), 1.68-1.64 (m, 1h), 1.60 (d, j = 4.3 hz, 3h), 1.54 (d, j = 5.4 hz, 3h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.44 (m, 1h), 1.27
ꢀ‑ꢀ
1.12 (m, 2h), 0.94 (d, j = 6.6 hz, 1h), 0.90 (d, j = 6.7 hz, 2h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 162.75, 162.62, 154.14, 154.06, 131.98, 131.95, 131.36, 131.33, 130.42, 130.37, 129.92, 129.88, 128.31, 128.28, 124.79, 124.71, 123.25, 115.39, 66.91, 66.70, 42.09, 41.86, 37.51, 35.89, 28.84, 28.57, 25.52, 25.51, 25.06, 24.71, 20.43, 18.88, 17.52. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
18h25
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 301.1911, found 301.1914。
[0034]
实施例12：3-(3-(4-(叔丁基)苯基)-1-羟基-2-甲基丙基)喹喔啉-2(1h)-酮(3al)的制备和表征：3al分别将0.4 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol铃兰醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3al。
[0035]
产物的表征为：white solid (99.5 mg, 71%). mp: 165
ꢀ‑ꢀ
166℃. 1
h nmr(400 mhz, dmso-d6)δ 12.34 (s, 1h), 7.77 (dd, j = 8.1, 1.2 hz, 1h), 7.52
ꢀ‑ꢀ
7.48 (m, 1h), 7.31
ꢀ‑ꢀ
7.25 (m, 2h), 7.15
ꢀ‑ꢀ
7.13 (m, 2h), 7.00
ꢀ‑ꢀ
6.98 (m, 2h), 5.09 (d, j = 6.4 hz, 1h), 4.72 (t, j = 6.3 hz, 1h), 2.87 (dd, j = 13.3, 4.6 hz, 1h), 2.31 (dd, j = 13.4, 8.8 hz, 1h), 1.22 (s, 1h), 1.19 (s, 9h), 0.79 (d, j = 6.8 hz, 3h). 13
c nmr(100 mhz, dmso-d6)δ 161.57, 154.14, 147.60, 137.55, 131.83, 131.22, 129.95, 128.84, 128.30, 124.61, 123.24, 115.30, 72.65, 38.39, 36.64, 33.94, 31.19, 16.68. hrms (m/z) [esi]: calculated for c
22h27
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 351.2067, found 351.2066。
[0036]
实施例13：3-(环己基(羟基)甲基)-6-甲氧基喹喔啉-2(1h)-酮(3ba)的制备和表征：3ba分别将0.4 mmol 6-甲氧基喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol环已基甲醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石
墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ba。
[0037]
产物的表征为：white solid (93.4 mg, 81%). mp: 136
ꢀ‑ꢀ
137℃. 1
h nmr(400 mhz, dmso-d6)δ 12.40 (s, 1h), 7.30 (d, j = 2.8 hz, 1h), 7.24 (d, j = 8.9 hz, 1h), 7.16 (dd, j = 8.9, 2.8 hz, 1h), 5.29
ꢀ‑ꢀ
4.78 (m, 1h), 4.67 (d, j = 5.9 hz, 1h), 3.81 (s, 3h), 1.95
ꢀ‑ꢀ
1.89 (m, 1h), 1.66
ꢀ‑ꢀ
1.57 (m, 4h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.43 (m, 1h), 1.21
ꢀ‑ꢀ
1.05 (m, 5h). 13
c nmr(100 mhz, dmso-d6)δ 162.15, 155.41, 153.87, 131.93, 125.93, 119.34, 116.30, 109.88, 72.98, 55.60, 41.39, 29.56, 27.29, 26.08, 25.89, 25.59. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
16h20
n2nao
3+ m/z [m+na]
+ : 311.1366, found 311.1365。
[0038]
实施例14：3-(环己基(羟基)甲基)-6-氯-喹喔啉-2(1h)-酮(3ca)的制备和表征：3ca分别将0.4 mmol 6-氯-喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol环已基甲醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（tlc监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ca。
[0039]
产物的表征为：yellow solid (78.5 mg, 67%). mp: 159
ꢀ‑ꢀ
160℃. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 12.49 (s, 1h), 7.78 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.33
ꢀ‑ꢀ
7.30 (m, 2h), 4.85 (d, j = 6.6 hz, 1h), 4.66 (d, j = 4.2 hz, 1h), 1.93-1.87 (m, 1h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.57 (m, 4h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.40 (m, 1h), 1.22
ꢀ‑ꢀ
1.07 (m, 5h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 162.48, 153.99, 134.02, 132.92, 130.07, 129.68, 123.41, 114.65, 72.75, 41.33, 29.47, 27.35, 26.06, 25.86, 25.57. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
15h18
cln2o
2+ m/z [m+h]
+ : 293.1051, found 293.1051。
[0040]
实施例15：
3-(环己基(羟基)甲基)-6,7-二甲基喹喔啉-2(1h)-酮(3da)的制备和表征：3da分别将0.4 mmol 6,7-二甲基喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol环已基甲醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（tlc监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3da。
[0041]
产物的表征为：white solid (90.5 mg, 79%). mp: 133
ꢀ‑ꢀ
134℃. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 12.30 (s, 1h), 7.55 (s, 1h), 7.06 (s, 1h), 4.75 (d, j = 6.8 hz, 1h), 4.63 (t, j = 6.4 hz, 1h), 2.30 (s, 3h), 2.28 (s, 3h), 1.92-1.87 (m, 1h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.57 (m, 3h), 1.43-1.41 (m, 1h), 1.18
ꢀ‑ꢀ
1.04 (m, 5h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 160.43, 154.34, 139.59, 132.08, 129.80, 129.78, 128.29, 115.40, 72.91, 41.40, 29.55, 27.37, 26.13, 25.92, 25.63, 19.83, 19.00. hrms (m/z) [esi]: calculated for c
17h22
kn2o
2+ m/z [m+k]
+ : 325.1313, found 325.1309。
[0042]
实施例16：3-(环己基(羟基)甲基)-1-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(3ea)的制备和表征：3ea分别将0.4 mmol 1-甲基喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol环已基甲醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片板(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯
化残余物，得到目标产物3ea。
[0043]
产物的表征为：white solid (81.7 mg, 75%). mp: 118
ꢀ‑ꢀ
119℃. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 7.83 (dd, j = 7.9, 1.5 hz, 1h), 7.64
ꢀ‑ꢀ
7.61 (m, 1h), 7.56 (dd, j = 8.4, 1.3 hz, 1h), 7.40
ꢀ‑ꢀ
7.37 (m, 1h), 4.82 (d, j= 6.7 hz, 1h), 4.71 (t, j = 6.0 hz, 1h), 3.63 (s, 3h), 1.95
ꢀ‑ꢀ
1.90 (m, 1h), 1.60-1.56 (m, 4h), 1.45
ꢀ‑ꢀ
1.43 (m, 1h), 1.21
ꢀ‑ꢀ
1.06 (m, 5h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 160.40, 153.56, 133.00, 131.54, 130.29, 129.11, 123.53, 114.81, 73.27, 41.33, 29.57, 28.91, 27.27, 26.06, 25.88, 25.57. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
16h21
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 273.1598, found 273.1560。
[0044]
实施例17：3-(环己基(羟基)甲基)-1-乙基喹喔啉-2(1h)-酮(3fa)的制备和表征：3fa分别将0.4 mmol 1-乙基喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol环已基甲醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3fa。
[0045]
产物的表征为：white solid (83.6 mg, 73%). mp: 144
ꢀ‑ꢀ
145℃. 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 7.85
ꢀ‑ꢀ
7.84 (m, 1h), 7.63-7.62 (m, 2h), 7.39
ꢀ‑ꢀ
7.37 (m, 1h), 4.83 (d, j = 6.8 hz, 1h), 4.72 (t, j = 6.5 hz, 1h), 4.32
ꢀ‑ꢀ
4.22 (m, 2h), 1.93
ꢀ‑ꢀ
1.88 (m, 1h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.56 (m, 4h), 1.43
ꢀ‑ꢀ
1.41 (m, 1h), 1.23 (t, j = 7.1 hz, 3h), 1.18
ꢀ‑ꢀ
1.04 (m, 5h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 160.46, 153.10, 131.86, 131.77, 130.41, 129.46, 123.44, 114.49, 73.01, 41.40, 36.73, 29.49, 27.38, 26.06, 25.84, 25.56, 12.38. hrms (m/z) [esi]: calculated for c
17h23
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 287.1754, found 287.1753。
[0046]
实施例18：3-(环己基(羟基)甲基)-1-异丙基喹喔啉-2(1h)-酮(3ga)的制备和表征：
3ga分别将0.4 mmol 1-异丙基喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol环已基甲醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石墨棒(φ 6 mm)作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，直至底物完全耗尽（薄层谱监测，反应时间为5小时）；反反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3ga。
[0047]
产物的表征为：yellow liquid (96.1 mg, 80%). 1
h nmr(600 mhz, dmso-d6)δ 7.96 (dd, j = 8.2, 1.4 hz, 1h), 7.78 (dd, j = 8.3, 1.4 hz, 1h), 7.67 (ddd, j = 8.3, 7.0, 1.5 hz, 1h), 7.58 (ddd, j = 8.3, 6.9, 1.4 hz, 1h), 5.49-5.43 (m, 1h), 5.01 (d, j = 6.6 hz, 1h), 4.71 (t, j = 6.8 hz, 1h), 1.94
ꢀ‑ꢀ
1.89 (m, 1h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.75 (m,1h), 1.66
ꢀ‑ꢀ
1.55 (m, 3h), 1.37 (t, j = 5.8, 6h), 1.28
ꢀ‑ꢀ
1.25 (m, 1h), 1.13
ꢀ‑ꢀ
1.05 (m, 5h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ 154.49, 152.06, 139.34, 137.45, 129.62, 128.20, 126.54, 126.46, 72.73, 68.89, 42.44, 29.18, 28.09, 26.04, 25.81, 25.56, 21.58, 21.51. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
18h25
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 301.1911, found 301.1911。
[0048]
实施例19：3-(环己基(羟基)甲基)-1-烯丙基喹喔啉-2(1h)-酮(3ha)的制备和表征：3ha分别将0.4 mmol 1-烯丙基喹喔啉-2(1h)-酮、2.4 mmol环已基甲醛、0.6 mmol四丁基、0.08 mmol二茂铁置于10 ml三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶剂溶解，用铂片(1 cm x 1 cm)作阳极，石
1.96 (dd, j = 14.8, 7.1 hz, 1h), 1.72
ꢀ‑ꢀ
1.57 (m, 4h), 1.46 (d, j = 11.2 hz, 1h), 1.22
ꢀ‑ꢀ
1.10 (m, 5h). 13
c nmr(150 mhz, dmso-d6)δ160.88, 153.84, 135.92, 132.12, 131.96, 130.39, 129.50, 128.83, 127.48, 126.83, 123.80, 115.17, 73.20, 44.76, 41.58, 29.56, 27.57, 26.13, 25.91, 25.64. hrms(m/z) [esi]: calculated for c
22h25
n2o
2+ m/z [m+h]
+ : 349.1911, found 349.1914。
[0052]
实施例21：3-(环己基(羟基)甲基)喹喔啉-2(1h)-酮(3aa)的放大实验制备过程：3aa使用连续流电化学反应器，铂片(8 cm x 6 cm)作为阳极，石墨片(8 cm x 6 cm)作为阴极，分别将10 mmol喹喔啉-2(1h)-酮、60 mmol环已基甲醛、15 mmol四丁基、2 mmol二茂铁置于250 ml烧瓶中；之后加入150 ml的n,n-二甲基甲酰胺溶解混合，然后转移到注射器中，使用的注射泵流速为0.20 ml/min，恒定电流45 ma，室温下反应，收集出口反应液；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。并通过柱谱（300-400目硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脱）纯化残余物，得到目标产物3aa(1.86 g, 72%)。
[0053]
以上实施例证明在温和的电化学条件下喹喔啉-2(1h)-酮与醛合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮类化合物，这种方法避免使用化学计量氧化剂和重金属催化剂，对环境友好，原子经济性高。而且通过使用连续流电化学反应器进行进一步放大研究，表明其适合大规模工业化生产。
技术特征：
1.一种电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法，其特征在于，所述化合物的合成通式如下：通式中，醛为脂肪醛； r1， r
2 = 烷基或卤素；电解质为：四丁基、四丁基四氟硼酸铵或四丁基碘化铵；溶剂为：n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；催化剂为：二茂铁或2,2,6,6-四甲基氧化物。2.根据权利要求1所述的电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法，其特征在于：所述合成方法为：分别将0.4 mmol的喹喔啉-2(1h)-酮化合物、2.4 mmol的脂肪醛、0.6 mmol的电解质、0.08 mmol的催化剂加入到10 ml的三颈圆底烧瓶中；之后加入6.0 ml的溶剂溶解，用铂片作阳极、石墨棒作阴极，在45 ℃下，使用15 ma的恒定电流，进行搅拌反应，采用薄层谱监测反应进程，反应时间为5-6小时，直至底物完全耗尽；反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取反应溶液，合并的有机相溶液用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，并通过300-400目硅胶柱谱法纯化浓缩液，得到目标产物。3.根据权利要求2所述的电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法，其特征在于：所述柱谱纯化采用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，其中石油醚/乙酸乙酯的体积比为30:1 。
技术总结
本发明公开了一种电化学合成3-羟烷基喹喔啉-2(1H)-酮化合物的方法，在温和的电化学条件下喹喔啉-2(1H)-酮与醛合成3-羟烷基喹喔啉-2(1H)-酮化合物，即在电化学条件下醛还原形成羟烷基自由基，然后与未保护的喹喔啉-2(1H)-酮反应，合成一系列3-羟烷基喹喔啉-2(1H)-酮化合物。这种方法避免使用化学计量氧化剂和重金属催化剂，对环境友好，原子经济性高。而且通过使用连续流电化学反应器进行进一步放大研究，表明其适合工业化大规模生产。表明其适合工业化大规模生产。
