一种-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法与流程
一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术：
2.n-叔丁氧羰基-4-氨基作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用，如瑞来巴坦其被广泛用于合成多种疾病的活物分子而广受关注，这是一种二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括a类(超广谱β内酰胺酶和kpc)和c类(ampc酶)。
3.但是，在目前对n-叔丁氧羰基-4-氨基的合成制备通常需要较为严苛的反应条件，对反应设备要求也很高，制备过程中会产生较多副产物，影响最终制得的n-叔丁氧羰基-4-氨基的纯度。
技术实现要素：
4.本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，制备过程安全，反应条件温和，且提升了产品纯度。
5.为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：
6.根据发明的第一方面，一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，包括以下步骤，在有机溶剂中加入n-叔丁氧羰基-4-肟，保持温度i，在氮气气氛下加入雷尼镍；将气体体系置换为氢气，搅拌，反应时间ii后，再次将气体体系置换为氮气，压滤，取滤液进行减压浓缩，即得n-叔丁氧羰基-4-氨基。
7.进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种或几种。
8.进一步的，所述有机溶剂和n-叔丁氧羰基-4-肟体积质量比为3～6:1ml/g。
9.进一步的，所述温度i范围为25～30℃。
10.进一步的，所述雷尼镍和n-叔丁氧羰基-4-肟的质量比为1:5～10。
11.进一步的，所述气体体系压力范围为20～22个大气压。
12.进一步的，所述反应时间ii为16～20h。
13.进一步的，所述雷尼镍的型号范围较广，型号包括tld-a
‑ⅰ
,tld-a
‑ⅱ
,tld-a
‑ⅲ
,tld-b
‑ⅰ
，tld-b
‑ⅱ
，tld-b
‑ⅲ
，tld-c
‑ⅰ
,tld-c
‑ⅱ
和tld-c
‑ⅲ
。
14.根据发明的第二方面，还提供一种n-叔丁氧羰基-4-氨基，由上述任一项所述的制备方法制得。
15.与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：
16.本发明的中间药物n-叔丁氧羰基-4-肟能够通过n-叔丁氧羰基-4-酮制备而成，仅需一个步骤，整个制备过程中反应条件安全，不需要超高温和超低温的反应条件；
17.制备原料简单容易获得，没有需要申请备案的原料药；制备成本低廉，不需要大型
设备或者特定的定制设备；制备过程相对安全，既没有没有有毒有害的副产品生成，也无高毒和高沸中间体产生；
18.并且，通过本发明的制备方法获得的n-叔丁氧羰基-4-氨基化学纯度纯高达99％，收率高达95％。
附图说明
19.图1为本发明的实施例1制得的n-叔丁氧羰基-4-氨基的gc谱示意图；
20.图2为本发明的实施例1制得的n-叔丁氧羰基-4-氨基的1h nmr谱示意图；
21.图3为本发明的实施例1制得的n-叔丁氧羰基-4-氨基的
13
c nmr谱示意图。
具体实施方式
22.下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
23.在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应该理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
24.出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另有陈述，否则所有表达量、百分数或比例的数字及本说明书和所附权利要求书中所用的其他数值被理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。此外，本文公开的所有范围都包括端点在内且可独立组合。
25.实施例1：
26.在500ml高压反应釜中，先加入甲醇200ml，接着加入n-叔丁氧羰基-4-肟(40g)。氮气钝化一下反应釜。将8克雷尼镍tld-a
‑ⅰ
加入体系。盖上釜盖，釜内体系用氢气置换，压力升高至20个大气压，在保持20-25℃下，持续搅拌反应液16h。
27.待反应完毕后，压滤，滤饼用60ml甲醇润洗，滤液减压浓缩，得到n-叔丁氧羰基-4-氨基34.2g，收率95％。
28.实施例2：
29.在10l高压反应釜中，先加入甲醇5l，接着加入n-叔丁氧羰基-4-肟(1kg)。氮气钝化一下反应釜。将200克雷尼镍tld-a
‑ⅰ
加入体系。盖上釜盖，釜内体系用氢气置换，压力升高至20个大气压，在保持20-25℃下，持续搅拌反应液16h。
30.待反应完毕后，压滤，滤饼用1.5l甲醇润洗，滤液减压浓缩，得到n-叔丁氧羰基-4-氨基872g，收率96％。
31.实施例3：
32.在20l高压反应釜中，先加入甲醇10l，接着加入n-叔丁氧羰基-4-肟(2kg)。氮气钝化一下反应釜。将400克雷尼镍tld-a
‑ⅰ
加入体系。盖上釜盖，釜内体系用氢气置换，压力升高至20个大气压，在保持20-25℃下，持续搅拌反应液16h。
33.待反应完毕后，压滤，滤饼用3l甲醇润洗，滤液减压浓缩，得到n-叔丁氧羰基-4-氨基1780g，收率98％。
34.下面将结合附图对本发明实施例所制得产物的性能进行分析。
35.本发明通过n-叔丁氧羰基-4-肟制备n-叔丁氧羰基-4-氨基，过程的反应式如下：
[0036][0037]
将制得的n-叔丁氧羰基-4-氨基进行气相谱分析。
[0038]
气相谱分析条件如表1所示，进样量为5.000μl。
[0039]
表1：n-叔丁氧羰基-4-氨基气相相谱分析参数
[0040][0041]
结合图1，测试结果包括1个主气相谱峰，具体气相谱分析参数如表2所示：
[0042]
表2：n-叔丁氧羰基-4-氨基气相谱分析参数
[0043][0044][0045]
接着，对制得的n-叔丁氧羰基-4-氨基进行核磁共振分析，核磁共振分析条件为：测试频率：400mhz；溶剂：氘代甲醇cd3od。
[0046]
结合图2和图3，根据图谱分析可以判断制得的n-叔丁氧羰基-4-氨基的结构式为
[0047][0048]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
技术特征：
1.一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，在有机溶剂中加入n-叔丁氧羰基-4-肟，保持温度i，在氮气气氛下加入雷尼镍；然后将气体体系置换为氢气，搅拌，反应时间ii后，再次将气体体系置换为氮气，压滤，取滤液进行减压浓缩，即得n-叔丁氧羰基-4-氨基。2.根据权利要求1所述的一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂和n-叔丁氧羰基-4-肟体积质量比为3～6:1 ml/g。4.根据权利要求1所述的一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，其特征在于：所述温度i范围为25～30 ℃。5.根据权利要求1所述的一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，其特征在于：所述雷尼镍和n-叔丁氧羰基-4-肟的质量比为1:5～10。6.根据权利要求1所述的一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，其特征在于：所述气体体系压力范围为20～22个大气压。7.根据权利要求1所述的一种n-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，其特征在于：所述反应时间ii为16～20h。8.一种n-叔丁氧羰基-4-氨基，其特征在于：由权利要求1～7任一项所述的制备方法制得。
技术总结
本发明公开了一种药物中间体合成技术领域的-叔丁氧羰基-4-氨基的制备方法，旨在解决现有技术中-叔丁氧羰基-4-氨基的合成制备通常需要较为严苛的反应条件，对反应设备要求也很高，制备过程中会产生较多副产物等问题，其包括以下步骤，在有机溶剂内加入-叔丁氧羰基-4-肟，保持一定温度，在氮气气氛下加入雷尼镍；将气体体系置换为氢气，一定反应时间后，再次将气体体系置换为氮气，压滤，取滤液进行减压浓缩，即得-叔丁氧羰基-4-氨基。本发明提供的制备方法的制备过程安全，反应条件温和，且提升了产品纯度。且提升了产品纯度。且提升了产品纯度。
