肌肉萎缩性侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症的发病机制

一、病因及发病机制

1．ALS动物模型是研究ALS病因、发病机制和治疗的基础。选择大鼠的原因是

其与人类基因DNA序列相似。动物模型系统分为基因型和表现型动物模型。前者如SOD1

基因突变(G93A)模型，用于研究发病机制和临床前的治疗；后者基因尚不清楚但表现为

ALS，用于神经元变性机制的研究。

2．细胞死亡机制的研究

二、临床常见类型

1．肌萎缩侧索硬化症

2．原发性侧索硬化症

3．进行性脊肌萎缩症

4.进行性延髓麻痹

分遗传性与获得性两类。

遗传性：

1、Ⅰ型：急性婴儿型脊肌萎缩症（Werdnig-Hoffmann病）

2、Ⅱ型：儿童型脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander综合征)

3、Ⅲ型：成人型脊肌萎缩症

4．进行性延髓麻痹

5．慢性近端脊肌萎缩症AD遗传，2/3有阳性家族史，男性稍多见，且病情较女性为

重。偶有散发病例和X-性连隐性遗传。病程长，多数患者存活30年以上。

婴儿型2岁前起病，占36％，

青少年型3－18岁起病，占48.8％，

成人型18岁后起病，最大年龄达63岁。占15.25％。

6．婴儿型脊肌萎缩症

7．X-性连延髓脊髓运动神经元病

8．远端型脊肌萎缩症

9．肩腓型脊肌萎缩症

Ⅰ型：

Ⅱ型：

肩腓型脊肌萎缩症伴感觉神经病变

肩腓型脊肌萎缩症伴心肌病

10.其他类型脊肌萎缩症

慢性不对称性脊肌萎缩症病变仅累及一个肢体，出现无力和下运动神经元性肌萎

缩，数年或10年后才完全累及这一肢体的全部肌群，也可在某一时间内停止发展而不累

及这一肢体的其他部分。腱反射减退或消失，感觉正常。不累及延髓和身体其他部分。

肌电图检查受累肌肉呈失神经改变。神经传导速度正常。

面肩肱型脊肌萎缩症AD遗传，面、肩带、肱肌的下运动神经元损害的肌无力和肌

萎缩，肌电图呈失神经改变。

单上肢脊肌萎缩症见于日本和亚洲报告，多发于10－20岁青年人，一侧上肢肌无

力、肌萎缩、肌电图呈失神经改变。病情在1－2年内缓慢发展，以后即停止发展。

节段性脊肌萎缩症Segmentalspinalmuscularatrophy1978年Sobue报告运动障碍

仅限于C8-T1神经节段支配的肌肉，肌电图呈失神经改变。

获得性

1、灰质炎后综合征

2、CJ病

3、淋巴瘤伴前角细胞病变

三、诊断方面

(一)运动神经元疾病的诊断标准（1998年Ross等提出的新标准）

肌萎缩侧索硬化(ALS)的诊断标准

诊断ALS需以下条件

1、至少有两个肢体的LMN体征

2、至少有一个部位（延髓、颈或腰骶）的UMN受损体征

3、症状进行性加重，包括旧病灶及新部位受损的症状和体征

诊断ALS必须确定无下列表现

1、感觉受损征（老年性改变除外）

2、神经原性括约肌功能障碍

3、进展性中枢神经疾病（如PD、痴呆）除ALS外

4、ALS样综合征

5、结构性脊髓病包括脊椎病性脊髓病

6、MMN

7、甲状腺和甲旁腺功能亢进

8、单克隆丙种球蛋白病伴恶性血液病（淋巴瘤、骨髓瘤等）

9、铅中毒

10、脑或脊髓放射病

11、氨基己糖苷酯酶－A缺乏病（<30岁的患者）

（二）ALS的电生理诊断技术

（三）影像学进展

（四）认知功能

（五）基因诊断技术

检测超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变率，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatinC，

13.4kDa蛋白),血管生长因子(VGF，4.8kDa)的水解片段和6.7kDa蛋白（性质未明）。

四．治疗

1．基因治疗：

美国Salk生物研究学院约翰斯。霍普金斯大学的研究人员用基因疗法治疗ALS获满

意效果。ALS模型为超氧化物岐化酶1(SOD1)突变型小鼠。将携带胰岛素样生长因子1

（IGF-1）的腺病毒伴随病毒(AAV)载体直接注入小鼠的四肢肌肉内，结果发现其有效地延

缓了疾病的进展，显著延长了生存期，即使在已出现明显ALS样症状的小鼠中也是如此。

该研究的关键在于采用了AAV载体，该载体具有从肌肉至脊髓运动神经元的“逆向

转运”功能，可绕过BBB，直接将IGF-1传递至受累神经元。

2．兴奋性氨基酸及受体拮抗剂

力如太(rilutex)或利鲁唑(riluzole)是第一个获FDA批准能延长ALS患者生命的治疗药

物，口服能通过血脑屏障。

CNQX(一种AMPA/Kainate受体拮抗剂)可有效抑制Glu再摄取障碍（即增加Glu的摄

取）。对ALS患者的运动神经元有保护作用。

加巴喷丁(Gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、利必通

3．神经营养因子

IGF-I

CNTF

BDNF

GDNF

4．抗氧化剂

维生素E，β－胡萝卜素、维生素C等均可选用。

神经细胞营养剂如ATP、胞二磷胆碱、辅酶A等能促进神经元的修复，增加神经细胞

的营养，因而对运动神经元病有一定的辅助治疗作用。目前应用的瑞安吉（1，6二磷酸果

糖）、CTP(二磷酸腺苷)、肌苷均可选用。

补充维生素E可预防ALS美国哈佛公共卫生学院Ascherio等报告了一项流行病学研

究结果，即补充维生素E可预防ALS。与未补充维生素E者比较，短期(<10年)规律补充维

生素E者和长期规律补充维生素E者的ALS死亡危险分别降低41％和62％，而补充维生

素C或多种维生素者死亡率则不出现明显变化。作者认为，氧化应激和其他机制可能在ALS

的运动神经元退行性变过程中起到了协同致病作用，而维生素E可通过降低氧化应激而影

响ALS死亡危险。可试！！

哈佛公共健康大学一项逾95万人的前期研究表明，与不服用维生素E者相比，长期

服用维生素E者死于肌萎缩侧索硬化的危险性降低近50％。(2005)

叶酸治疗美国Iskandar等(AnnNeurol04;56:221)进行的动物实验表明，补充叶酸可

显著提高成年动物CNS轴索的再生能力。该研究证实了叶酸在CNS损伤修复中的作用。对

脊髓损伤、其他CNS创伤、中枢神经系统变性疾病的治疗中，补充叶酸是一种有前途的干

预措施。可试！！

5．免疫抑制剂

6．钙通道阻滞剂

7．中药

8．β内酰胺酶类抗生素

青霉素对神经元死亡有保护作用，这可能与其上调细胞或小鼠体内编码蛋白GLT1基

因转录水平有关。作用机制目前仍不清楚。头孢曲松可减缓ALS的症状进展，对中等程度

患者还可通过改善肌力和降低体重来延长寿命。（2005）

9．呼吸处理——双水平式间歇性正压呼吸(bilevelintermittentpositiveairpressure,

BIPAP)因为多数ALS病人的死亡是由于呼吸肌无力引起的肺部并发症所致，而BIPAP是

一种非侵袭性的辅助通气，因此可提供一种可靠的呼吸干预，它不仅能减少呼吸肌的负担，

改善气体交换，还能锻炼对缺氧的耐受力，提高生活质量。实践证明BIPAP能延长ALS病

人的存活时间，延缓肺功能的下降。当用力肺活量(FVC)降至正常值的50％以下或FVC迅

速下降或开始出现呼吸困难时就应考虑使用BIPAP。

10.(G-CSF:皮下注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗ALS安全性较好,副作用轻微。

北京大学第三医院类似研究(n=13)的初步结果提示,重组人类G-CSF(rhG-CSF)可能短期延缓

ALS患者神经功能缺损的进展,但有待大样本研究。

11.达拉奉:日本学者对49例ALS患者进行的非随机研究提示,对生存时间超过3年的患者,

自由基清除剂依达拉奉可能有利于阻止病情进展。

ALS的预后

从确诊后的预后看，ALS的生存期从半年到15年不等，平均为3年左右，5年存活率约

20％－40％，10年存活率为8－13％。

提示预后较好的指征如下：

发病年龄较早（<35－40岁）；

以脊髓症状（臂或腿）起病；

仅有进行性肌肉萎缩或原发性侧束硬化；

无家族史；

无肺功能障碍；

肌电图的CAMP正常；

重复电刺激运动单位电位波幅无衰减；

发病到诊断的时间很长，病程超过3年以上；肌束颤动分布局限；

血清氯离子水平正常。

CIDP、ALS和MMN的鉴别诊断

CIDPALSMMN

临床特点

年龄所有年龄（男女为1.5:1）15-60岁（男女为2：1）15-60岁（男女为3：1）

无力对称不对称持续不对称

分布近端>远端、下肢>上肢远>近、延髓、上肢选择性损害运动神经

下肢、呼吸肌远>近、上肢>下肢

进展隐袭、辅助行走、轮椅快、3-5年后死亡隐袭、某些功能受限

肌束颤动、

痛性痉挛少见多见常见

反射减低/消失增高不对称减低

电生理

SNAP降低或消失正常正常

CMAP降低降低降低50－60％

PMCB存在无存在、仅局限于小节段

MCV明显受损正常或轻度降低多局限于PMCB节段、明显

纤颤电位对称、+-++广泛、++++局限、--++

正锐波〃〃〃〃〃〃

其他实验室检查

CSF:蛋白升高正常正常

抗GM1抗体+/-+/-+++

其他paraprotein可能存在少见可能存在

腓肠N活检炎症侵润、脱髓鞘、正常脱髓鞘、髓鞘再生少见

髓鞘再生

病理学免疫介导兴奋毒性、自由基、氧化反应可能为免疫介导

治疗血浆置换、强的松?环磷酰胺、免疫球蛋白

反应时间慢、几周-数月？几天

预后可缓解或缓慢加重进行性加重、死亡局限、多年后渐加重

注：CMAP:复合肌肉动作电位；SNAP:感觉神经动作电位；