hyaluronicacid

透明质酸水凝胶的药理作用及其临床应用研究进展

张䶮;郭玫;王志旺

【摘要】综述透明质酸水凝胶(HA水凝胶)的药理作用及其临床应用的进展;利用计

算机检索PubMed、CNKI、万方数据库等数据库,以hyaluronicacidhydrogel、

药理作用、临床应用等为检索词.HA水凝胶对细胞增殖与蛋白表达、骨关节及纤维

化瘢痕组织有明显的药理作用,临床上用于组织填充剂、术后肠粘连及宫腔粘连、

关节炎及牙科方面.

【期刊名称】《甘肃科技》

【年(卷),期】2018(034)023

【总页数】5页(P128-131,19)

【关键词】透明质酸水凝胶;药理作用;临床应用

【作者】张䶮;郭玫;王志旺

【作者单位】甘肃中医药大学药学院,甘肃兰州730000;甘肃省中(藏)药化学与质

量研究省级重点实验室,甘肃兰州730000;甘肃省中药药理与毒理学重点实验室

(培育基地),甘肃兰州730000;甘肃中医药大学药学院,甘肃兰州730000;甘肃省

中(藏)药化学与质量研究省级重点实验室,甘肃兰州730000;甘肃省中药药理与毒

理学重点实验室(培育基地),甘肃兰州730000;甘肃中医药大学药学院,甘肃兰州

730000;甘肃省中(藏)药化学与质量研究省级重点实验室,甘肃兰州730000;甘肃

省中药药理与毒理学重点实验室(培育基地),甘肃兰州730000

【正文语种】中文

水凝胶是一种通过共价键、氢键或范德华力等作用相互交联构成的三维网状结构胶

体[1]。当水凝胶与体液、血液和人体组织接触时能表现出优良的生物相容性并兼

有固体和液体的性质[2]，常应用于组织工程材料、药物缓释载体、角膜接触镜材

料等[3]。因其独特的性质，日益为科研研究及临床应用所重视。透明质酸

（Hyaluronicacid，HA）又名玻尿酸，属于酸性粘多糖。1934年哥伦比亚大学

眼科教授Meyer首次从牛眼玻璃体中分离得到透明质酸［4］，后续研究发现HA

广泛分布于人体各部位，具有改善皮肤营养代谢、保湿及促进透皮吸收的作用。透

明质酸水凝胶（HA水凝胶）是透明质酸与相应交联剂交联，形成具有一定的生物

相容性可降解以及无毒、亲水性强的水凝胶，在再生医学领域广泛应用与研究、可

降解以及无免疫原性的水凝胶，在再生医学领域广泛应用与研究。

1HA水凝胶的药理研究进展

近年来HA水凝胶的药理作用研究比较活跃，已发现其对细胞增殖与蛋白表达、骨

关节炎、术后粘连以及瘢痕形成等有明显的作用。

1.1HA水凝胶对细胞增殖与蛋白表达的影响

HA水凝胶可以实现三维立体培养细胞，提高培养效率。目前其作为三维培养基质

在干细胞和组织工程学中逐渐应用。有研究指出用不同浓度HA水凝胶包封培养骨

髓充质干细胞，并以二维培养作对照，激光扫描共焦显微镜显示其在HA水凝胶内

呈立体圆球形，增值率也高于二维培养；但不同浓度间也存在差异性[5]。麻凤玉

[6]发现HA水凝胶的浓度会影响某些干细胞的增殖活性以及蛋白的表达。将被腺

病毒（携带骨形态发生蛋白2（BMP-2）基因）转染的骨髓间充质干细胞

（BMSCs）用HA水凝胶包封后培养，发现其可以在HA水凝胶的任意平面铺展，

其细胞增殖活性最好并可显著表达目的蛋白。MaturavongsaditP[7]等以不同交

联剂的HA水凝胶作细胞支架包封BMSCs，以显微组织、力学性能、扩散系数等

为指标，发现经聚乙二醇交联的HA水凝胶其软骨细胞分化程度最高。梁嘉碧[8]

等以聚乙二醇二丙烯酸酯为交联剂，并化学修饰透明质酸为巯基化透明质酸，二者

制得原位交联HA水凝胶，检测该凝胶浸提液细胞毒性并接种BMSCs，发现该技

术可进一步降低水凝胶的细胞毒性、BMSCs在该水凝胶中分布均匀、生长良好，

证明了原位交联HA水凝胶具有细胞毒性低、体外生物相容性好等优点。此外，

HA水凝胶还可修复大鼠股骨滑车全层软骨缺损，抑制肿瘤细胞的转移与增殖

[9,10]。

1.2HA水凝胶对骨关节炎的影响

骨关节炎（OA）是软骨下骨和关节软骨变性的一种退行性关节疾病。临床研究证

实，关节腔内注射透明质酸，对缓解OA症状及延缓病程发展有着明确疗效。同

时，亦有文献报道，以透明质酸为基础的水凝胶对OA的治疗也有着积极意义。

BarbucciR等[12]将HA水凝胶通过蒸汽灭菌后注入兔膝关节中，发现能够改善

软骨细胞密度矩阵的外观，并可以显著治疗兔膝关节软骨缺损。ZhangZ等[13]采

用前交叉韧带切断术对大鼠造骨关节炎模型后，分别给药HA水凝胶和HA水凝胶

联合地塞米松。切片结果显示，与生理盐水组比较，HA水凝胶组对骨关节软骨损

伤有缓解作用。但与地塞米松联合后，结果显示动物滑膜衬里层细胞减少，炎性细

胞浸润减少，滑膜关节面光滑，表明后者具有更好的抗手术引起的关节炎作用。

LuHT[14]采用半月板部分切除术和单侧腓韧带切断术造模后，在兔膝关节腔内注

射透明质酸（HA）和多西环素（DOX）水凝胶，并对关节标本进行组织病理学评

价。宏观上，HA-DOX水凝胶组软骨表面粗糙，有较小的骨赘和裂缝出现；微观

显示其软骨细胞分布正常，表明软骨再生，HADOX水凝胶可改善关节软骨层的损

伤和恢复，并可持久应用。SnyderTN等[15]在纤维蛋白-透明质酸（HA）复合水

凝胶内植入BMSCs，并将其作为再生组织用于治疗OA。研究指出该水凝胶经甲

基丙烯酸酐改性后形成稳定的网络结构，机械性能增强，为BMSCs增殖提供了适

宜的力学环境，表明该水凝胶可能是传递BMSCs较好的方法，进一步证明了

BMSCs的成软骨分化能力及其在关节软骨修复中的应用。

1.3HA水凝胶对抑制纤维化瘢痕的影响

HA水凝胶对纤维化瘢痕有抑制作用，但因三七具有止血活血及抗纤维化作用，二

者联用效果更佳。如装载有三七活性成分的HA凝胶（三七HA水凝胶）可以显著

抑制家兔硬膜外瘢痕中环氧化酶-2（Cox-2）、转化生长因子β1（TGF-β1）及结

缔组织生长因子（CTGF）的表达，推断该凝胶有明显抑制纤维化瘢痕形成过程中

的炎症反应和成纤维细胞增殖的作用[16]。有相似研究也指出三七透明质酸凝胶可

抑制α-平滑肌肌动蛋白的表达，在家兔术后硬膜外瘢痕中，具有改善胶原纤维的

排列，降低瘢痕硬度，增加瘢痕弹性的作用[17]。刘灿等[18]也发现三七HA凝胶

可诱导成纤维细胞凋亡，促进凋亡执行因子Caspa-3的表达，推断三七HA凝

胶诱导瘢痕中成纤维细胞凋亡的机制可能与促进Caspa-3的表达有关。

1.4联合用药过程中的药理作用

近年来，HA水凝胶联合用药的药理研究也逐渐受到人们的青睐，但此类报道目前

较少，是未来研究的主要方向。如HA水凝胶联合盐酸米诺环素对大鼠金黄色葡萄

球菌感染创口有较好的治疗效果[19]，盐酸米诺环素作为广谱抗生素其抗菌活性较

强，能防止组织内胶原成分的溶解破坏，HA水凝胶因其良好生物相容性和强大保

水特性，可作为药物载体，提高药物利用率的同时实现定向给药，其复合物受到国

内外学者的广泛关注。此外，除联合药物外，还可联合生物材料，如活性玻璃是常

用的无机生物材料，含有SiO2，Na2O和CaO等成分，联合透明质酸制成复合

凝胶后有较好的组织相容性，应用于大鼠创面发现可以通过促进成纤维细胞的增殖，

分泌生长因子，促使上皮细胞增殖和分化，加速肉芽的生长，从而提高了创面的愈

合速度[20]。

2HA水凝胶的临床应用

近年来HA水凝胶或其衍生物在医疗器械及美容等方面有一定的应用，目前主要用

于外科手术预防粘连、治疗关节炎与眼科疾病、隆鼻、局部给药载体以及组织工程

等多个领域[21,23]。

2.1在美容方面的应用

透明质酸是公认的良好组织填充剂，注射用透明质酸钠凝胶（HA水凝胶）能够增

加软组织体积，并能有效矫正鼻唇沟纹，改善面中部年轻化，调整鼻颏轮廓，并具

有相对安全性[24,25]。但近年来HA水凝胶注射隆鼻术并发症的发病率逐渐提高，

因此有研究指出[26]早期高压氧治疗可改善HA水凝胶注射隆鼻术并发症，可以缩

小面部瘀斑面积，提高患者视力，减轻炎症，尤其对血管栓塞及视网膜中央动脉栓

塞的患者有效。

2.2在治疗牙科疾病方面的应用

HA水凝胶作为新型口腔材料也已广泛应用，HA水凝胶能用于牙周手术治疗重度

牙周炎，患者临床症状得到明显的改善是确切的[27]。MirandaDG等[28]以透明

质酸、壳聚糖（CS）构建出适用于组织再生的CS-HA复合多孔水凝胶支架，并以

此水凝胶支架进行体外细胞培养，结果显示细胞活力和CD44的表达明显增加，

提示该多孔支架可以较好的支持所接种细胞的生长，并可以有效促进细胞向支架内

部的迁移，可用作牙周再生的支架。赵长斌等[29]采用龈上洁治、龈下刮治及根面

平整术治疗慢性牙周炎时，局部应用HA水凝胶也可提高治疗效果。孙春彦等[30]

用HA水凝胶治疗牙本质过敏，扫描电镜结果显示HA凝胶对牙本质小管可进行封

闭，临床治疗牙本质过敏症效果显著。

2.3在子宫术后预防粘连的应用

HA水凝胶由于其流动性和粘附性广泛用于预防术后宫腔粘连[31,32]。但HA水

凝胶单用治疗范围窄，预防术后宫腔粘连常以联合用药为主。宫腔注射HA水凝胶

联合口服去氧孕烯炔雌醇有助于人流术后宫腔积血的排出，减少宫腔积液形成，加

速子宫内膜的修复，可以有效预防人流术后宫腔粘连[33]；方彩云[34]等也表明重

度宫腔粘连患者在宫腔镜电切术后，注入HA水凝胶联合foley球囊导尿管扩张可

有效预防宫腔再粘连；魏彩平等[35]研究指出，雌孕激素联合HA水凝胶辅助治疗

宫腔镜下宫腔粘连分离术效果显著，且优于单用HA水凝胶患者，妊娠结局也得到

显著改善，并且能够降低病症复发率，值得在临床上推广应用。此外HA凝胶分别

联合明胶海绵和热敷透骨草组方对宫腔粘连也起到显著预防作用[36,37]。另外，

HA水凝胶对剖宫产术后肠粘连亦有确切的治疗作用，发现HA水凝胶效果显著，

且无明显毒副作用，可做临床参考[38]。肖育梅[39]研究指出，HA水凝胶用来预

防急性弥漫性腹膜炎术后肠粘连的护理，能有效缩短患者住院时间，快速恢复患者

术后胃肠功能，为提升护理质量提供保障。此外，周红平[40]等探讨联合应用HA

水凝胶和曲安奈德预防术后肠粘连,发现可以有效预防术后肠粘连，减少肠梗阻的

发生。

2.4其他

除上述确切作用外，杨自权等[41]观察了HA凝胶对关节镜下前交叉韧带重建术后

康复期第2阶段的治疗作用，发现应用透明质酸钠凝胶可以改善患者的各项膝关

节功能，改善膝关节活动度，但远期疗效还有待研究。谭荣[42]探讨了HA水凝胶

辅助治疗种植体周围黏膜炎的临床疗效，在非外科的彻底刮治基础上治疗组采用

HA水凝胶涂抹种植体周围，结果显示牙周探诊深度（PD值）、改良龈沟出血指

数、改良菌斑指数降低，证明了HA水凝胶对治疗种植体周围黏膜炎有一定的治疗

效果。黄萃影等[43]用磺胺醋酰钠眼液抗炎药联合HA水凝胶治疗沙眼性干眼病，

临床研究发现其联合用药有效率明显高于单用抗炎药，患者恢复快，突显出联合用

药的优越性。施国忠[44]对早期包裹囊状泡进行针刺，泡内注射HA水凝胶联合结

膜下注射5-FU，发现对濒临失效的滤过泡有显著效果，并发症少，对提高滤过性

手术的成功率提供了临床参考。此外，陈君等[4]通过观察湿疹婴幼儿发现HA水

凝胶联合丁酸氢化可的松乳膏降低湿疹复发及减轻不良反应，值得临床推广使用。

3小结

综上所述，HA水凝胶具有促进细胞增殖、治疗骨关节炎、抑制纤维化瘢痕等药理

作用，在临床多用于美容、治疗牙齿疾病、防术后粘连等作用，具有无毒、可生物

降解、生物相容性等优点，尤其临床应用疗效显著，但由于单用治疗范围窄，联合

用药也对较少疾病有治疗作用，因此，将透明质酸的生物相容性和生物降解性的优

势与其他智能型水凝胶的优势完美结合，制备出性能更优异的新型绿色材料，再联

合其他药物应用是未来的研究方向。

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