papp

妊娠相关血浆蛋白A早期筛查唐氏综合征

黄星;罗新

【摘要】唐氏综合征(Down'sSyndrome,DS)又称21三体综合征,是人类最早发

现且最常见的常染色体病.其危害严重,自然发生率高,做好其产前筛查具有重要意义.

妊娠相关血浆蛋白A(pregnancyassociatedplasmaproteinA,PAPP-A)是妊娠

早期DS筛查的有效母体血清标志物,单项检测效果相当或好于其他血清标志物.双

联检测以PAPP-A+人绒毛膜促性腺激素β亚基(β-hCG)为最佳组合.结合胎儿颈后

透明层(NT)检出DS有明显提高,PAPP-A是妊娠早期DS筛查最有希望的一项指

标.目前其筛查指标多为单胎妊娠指标,双胎妊娠筛查指标缺乏统一、公认的标准值,

需进一步完善.

【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》

【年(卷),期】2010(029)001

【总页数】3页(P38-40)

【关键词】双胎;唐氏综合征;妊娠相关血浆蛋白A;筛查;妊娠早期

【作者】黄星;罗新

【作者单位】深圳市福田区妇幼保健院产科;深圳市福田区妇幼保健院产科

【正文语种】中文

唐氏综合征（Down’sSyndrome,DS）患者因其智力低下而致生活自理能力下

降，在某种程度上给家庭和社会带来沉重的负担。经产前诊断后阻断此类患儿出生

是优生的最佳途径。目前多在妊娠中期用甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素

（hCG）、游离雌三醇（uE3）等指标筛查并结合妊娠妇女有关临床资料和超声检

查等，根据一定的风险截断值（cut-offrisk）做出胎儿发生DS风险性大小的评

估[1-4]。如果能在妊娠早期正确作出DS胎儿的诊断并及时终止妊娠，则更有利

于减轻妊娠妇女精神和生理上的痛苦。妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy

associatedplasmaproteinA,PAPP-A）是妊娠早期DS筛查的有效指标，单项

PAPP-A检测优于其他指标[5]。

PAPP-A的特性及测定方法

一、理化特性

PAPP-A是由胎盘衍生的一种大分子糖蛋白，妊娠期由胎盘合体滋养层细胞及蜕膜

细胞分泌。正常月经周期子宫内膜间质细胞也能合成并分泌到血清中,其合成分泌

的具体机制尚未完全阐明。PAPP-A的浓度随妊娠周升高直至足月，但PAPP-A

并不仅仅只是妊娠的特异性蛋白，在非妊娠妇女或男性也可测到PAPP-A。PAPP-

A的等电点为4.4；0℃时性质稳定。60℃条件下，在30min以内可不被破坏,70℃

时部分被破坏；pH值为4～10时性质稳定,pH＜2或pH＞10时完全被破坏；胰

蛋白酶能部分破坏纯化的PAPP-A活性，蛋白酶也可破坏其免疫反应性，但核酸

酶、脱氧核糖核酸酶不能使其失活。PAPP-A在4℃及pH为7.1的条件下可溶解

于1/3饱和度的硫酸胺溶液中。研究发现，PAPP-A属于一种胰岛素样生长因子

结合蛋白4（IGFBP4）相关蛋白酶。完整IGFBP4可抑制胰岛素样生长因子

（IGFs）的活性，IGFBP4的裂解会丧失其的抑制功能，提示PAPP-A可作为一种

IGFs活性的正性调节因子，有促进IGFs在细胞增生、分化等方面的作用。反过来

IGFs又可加速IGFBP4蛋白酶对IGFBP4的降解，进一步增强其自身生物学作用

[6]。

二、PAPP-A的测定方法

目前常用的测定PAPP-A的方法有：放射免疫、酶联免疫和时间分辨荧光免疫

（TrIFMA）等。从方法的敏感性来看，放射免疫法是公认最灵敏的方法，但该方

法除存在放射性污染，还存在试剂的稳定性和有效期短等问题。酶联免疫法则具有

酶标记物不稳定、易受环境温度、酸碱度影响等缺点。而TrIFMA是以稀土离子标

记抗原或抗体、核酸探针和活细胞为特征的超灵敏检测技术，其敏感性高、测量范

围广、重复性好、有效期长，可进行双标记甚至多标记，适合在一般的实验室推广。

但值得注意的是，同其他血清标志物一样，许多因素可能会影响到PAPP-A对DS

筛查的检出效果，如不同的检测方法和数据软件处理系统对同一标志物检测结果的

差异、妊娠周数（胎龄）、体质量、种族、是否患有糖尿病等[7-9]。这些均会使

应用PAPP-A检测筛查DS的准确率受到影响。

妊娠早期筛查DS

一、单项PAPP-A或联合其他血清学指标

-A单项检测妊娠早期DS的母体血清PAPP-A水平与正常妊娠妇女比有

明显下降,因此PAPP-A是妊娠早期DS筛查有效血清学标志物。单项PAPP-A检

测结合年龄对妊娠早期DS的检出率为41.0%～52.5%，其敏感性高于β-hCG

（25.0%～41.8%）、二聚体抑制素A（36.0%）、hCG（29.0%）、AFP

（17.0%～30.0%）、血液肽类神经递质-1（SP-1）（10.0%）和uE3（4.0%）

等[5]。有研究发现，若将妊娠早期筛查阳性的PAPP-A截断值设定在0.33MoM，

可筛查出58%的DS胎儿，假阳性率为5%。如将PAPP-A截断值设定在

0.43MoM，结合β-hCG测定及妊娠妇女年龄，可筛查出62%的DS胎儿，假阳

性率为5.5%。虽然PAPP-A是妊娠早期DS筛查较敏感的指标，但与其他标记物

一样，单项检测也仍存在检出率不高，且假阳性较高等缺陷。

-A与其他指标联合检测目前已共识的是采用PAPP-A与其他标记物或检

查技术联合检测的办法[10]。国外对AFP，hCG，β-hCG，uE3，二聚体抑制素A

及PAPP-A等多种血清标记物进行综合研究分析。结果表明，当假阳性率为5%时，

在双联检测中以PAPP-A与β-hCG相结合，在妊娠早期（8～14周）的检出率最

高（62.0%～64.6%），与在妊娠中期（15～22周）多项指标联合检测的检出率

相当。认为PAPP-A与β-hCG双联检测是妊娠早期筛查DS的最佳组合。多联检

测检出率以PAPP-A+β-hCG+AFP+uE3四联检测最高（70.1%），PAPP-A+β-

hCG+AFP或uE3三联次之（分别为66.6%和68.6%）[10]。这提示在条件许可

情况下，不妨多选用几项标记物进行联合检测，以便进一步提高检出率。

二、联合血清学指标及胎儿颈后透明层（NT）

随着超声技术的不断发展，在一定时期内检出胎儿畸形已成为可能。早期有学者提

出NT的异常与DS相关。越来越多的专家对DS胎儿的超声特征逐渐给以描述，

如胎儿生长受限、肾盂积水、第五指关节发育不良、轻微股骨缩短、先天性心脏病、

小头畸形以及鼻骨缺如等。妊娠11周开始通过超声在胎儿仰卧正中矢状切面可以

检出胎儿鼻骨。在11～14周，68.5%的DS胎儿鼻骨缺如，而只有1.2%的正常

胎儿中存在鼻骨缺如。而且大多数DS胎儿鼻骨缺如伴随NT增厚。因此，其可减

少NT筛查的假阳性率[11-13]。2004年Nicolaides等[14]综合分析17项研究资

料，发现共1690例NT异常增厚的胎儿中，染色体异常的发生率为29%。在纳

入超过二十万例妊娠妇女，包括超过九百例DS的合并数据中，若假阳性率为5%，

胎儿NT可筛查出超过75%有（DS及其他严重染色体异常的胎儿；而当假阳性率

为1%时，检出率为60%。没有NT，只测量早期妊娠血清学标志物（PAPP-A，

β-hCG），当假阳性率为5%时，检出率只有69%。单独用NT测量或者单独用血

清指标在妊娠早期筛查DS作用都很有限。但如果把两种方法结合起来就可以改进

筛查的质量。在一项单中心研究中，11～14周时结合NT，PAPP-A和游离β-

hCG，DS的检出率为92%，假阳性率为5.2%[15]。该中心研究证实，联合筛查

同样可以在双胎妊娠中应用，但是假阳性率增加9%，而检出率下降75%[16]。

因此可以认为，妊娠早期母血清游离PAPP-A和β-hCG的测定，结合NT的测量，

是今后妊娠早期筛查DS的新方向。

双胎妊娠早期PAPP-A筛查DS

一、DS概述

近年来受不孕症治疗的影响，多胎妊娠有增加的趋势，在围生儿死亡率中，多胎儿

的死亡率从1980年的6.6%上升至1994年的9%。众所周知，双胎妊娠的胎儿畸

形发生率高于单胎妊娠。双胎妊娠的畸形可分为两类：一类是非特异畸形，如脑积

水、神经管缺损、DS、先天性心脏病、单脐动脉等。另一类是特异畸形，如联体

双胎。国内外均有孪生DS儿存在，但产前诊断确诊双胎妊娠有DS却罕见[17]。

DS的发生比例为1/700～1/800，双胎妊娠DS的发生比例为1/88。单卵双胎

DS发生机制与单胎DS发生机制一致。其发生多为减数分裂时不分离的结果。DS

可发生在第一次减数分裂，也可发生在第二次减数分裂；可发生于精子,也可发生

于卵母细胞。但由于女性在出生时卵细胞第一次减数分裂都处于停滞的休止期直到

排卵才完成，因此卵母细胞如长期接受内外环境因素的影响，加上卵母细胞的自身

老化，都可导致染色体不分离现象的发生[18-19]。这也可解释高龄母亲易生产先

天愚型儿的现象。

二、双胎妊娠早期筛查DS

双胎妊娠的胎儿畸形发生率高于单胎妊娠，约是单胎妊娠的1.1～2.0倍。单胎妊

娠妇女的筛查指标及评判方法发展较快，但如何分析双胎妊娠妇女的筛查结

果?Muller等[20]2003年结合母亲年龄，应用血清生化标记物AFP和游离β-hCG

对妊娠中期的3043例双胎妊娠妇女进行DS胎儿的筛查（DS风险切割点为

1∶270），DS胎儿的检出率达54.5%，假阳性率为7.75%，提出AFP和游离β-

hCG联合可用于双胎妊娠胎儿DS的筛查。Spencer等对比了159例双胎妊娠和

3466例正常单胎妊娠早期游离β-hCG+PAPP-A+NT的筛查情况，发现双胎妊娠

母血清游离β-hCG值平均升高2.09倍，PAPP-A值平均升高1.86倍，但双胎指

标的分布与单胎妊娠者相似，经统计学校正后，其中位数的倍数分别为

1.608MoM和0.86MoM，联合筛查方案的检出率与单胎妊娠相似。

综上所述，对DS实行妊娠早期筛查优于妊娠中期筛查，最佳筛查方案为β-

hCG+PAPP-A+NT，筛查检出率可以达到80%以上，在判断筛查结果时，要充分

考虑妊娠妇女的体质量、吸烟习惯、是否为双胎妊娠等影响因素。

中国是一个人口大国,目前DS患者已超过百万，如何早期进行产前筛查和产前诊

断DS，是提高出生人口素质的一项重要举措。相信在未来的岁月中，通过努力，

将最大限度地减少DS患儿的出生。

参考文献

[1]tionofDown’ssyndromescreening

strategies[J].SeminPerinatol,2005,29（4）：219-224.

[2]ChristiannM,SorennTL,lacental

lactogenisafirst-trimestermaternalrummarkerofDown’s

syndrome[J].PrenatDiagn,2007,27（1）：1-5.

[3]BavieraG,CarboneC,CorradoF,talgrowthhormonein

Down’ssyndromescreening[J].JMaternFetalNeonatalMed,2004,16（4）：

241-243.

[4]LaigaardJ,SpencerK,ChristiannM,12asa

firsttrimestermaternalrummarkerinscreeningfor

Down’ssyndrome[J].PrenatDiagn,2006,26（10）：973-979.

[5]WaldNJ,RodeckC,HackshawAK,ndcondtrimester

antenatalscreeningforDown’ssyndrome：theresultsofthe

rum,UrineandUltrasoundScreeningStudy（SURUSS）[J].HealthJMed

Screen,2003,10（2）：56-104.

[6]OhnishiJ,OhnishiE,ShibuyaH,onsforproteinasinthe

ovulatoryprocess[J].BiochinBiophysActa,2005,1751（1）：95-109.

[7]OdiboAO,SehdewHM,StamilioDM,tingthethresholdsof

abnormalcondtrimestermultiplemarkerscreeningtestsassociatedwith

intrauterineGrowthRestriction[J].AmJPerinatol,2006,23（6）：363-367.

[8]CelentanoC,Guanciali-FranchiPE,LiberatiM,correlation

betweenelevatedmaternalrumHCGduring

condtrimesterbiochemicalscreeningandfetalenitalanomaly[J].Prenat

Diagn,2005,25（3）：220-222.

[9]GoetzlL,KrantzD,SimpsonJL,ncy-associatedplasmaprotein

A,freeβ-hCG,nuchaltranslucency,andriskofpregnancy

loss[J].ObstetGynecol,2004,104（1）：30-36.

[10]MaloneFD,CanickJA,BallRB,-trimesterorcondtrimester

screeningorbothforDown’ssyndrome[J].NEnglJMed,2005,353（19）：

2001-2011.

[11]SonekJD,CiceroS,NeigerR,oneasssmentinprenatal

screeningfortrisomy21[J].AmJObstetGynecol,2006,195（5）：1219-1230.

[12]CiceroS,AvgidouK,RembouskosG,oneinfirsttrimester

screeningfortrisomy21[J].AmJObstetGynecol,2006,195（1）：109-114.

[13]Cleary-GoldmanJ,RebarberA,KrantzD,-trimester

screeningwithnasalboneintwina[J].AmJObstetGynecol,2008,199（3）：

283.e1-3.

[14]tranalucencyandotherfirst-trimester

sonographicmarkersofchromosomalabnormalities[J].AmJObstet

Gynecol,2004,191（1）：45-67.

[15]SpencerK,SpencerCE,PowerM,ingforchromosomal

abnormalitiesinthefirsttrimesterusingultrasoundandmaternalrum

biochemistryinaone-stopclinicareviewofthree-yearsprospective

experience[J].BrJObstetGynaecol,2003,110（3）：281-286.

[16]SpencerK,ingfortrisomy21intwinsusing

ultrasoundandmaternalrumbiochemistryinaone-stopclinicareview

ofthree-yearxperience[J].BrJObstetGynaecol,2003,110（3）：276-280.

[17]VerdinSM,BraethwaiteJM,SpencerK,aldiagnosisoftrysome

21inmonozygotictwinswithincreanuchaltranslucenlyand

abnormalrumbiolchermistry[J].FetalDiagnTher,1997,12（3）：153-155.

[18]LockrowJ,PrakasamA,HuangP,ergicdegeneration

andmemorylossdelayedbyvitaminEinaDownsyndromemou

model[J].ExperimentalNeurology,2009,216（2）：278-289.

[19]MoldrichRX,DauphinotL,LaffaireJ,ndromegenedosage

imbalanceoncerebellumdevelopment[J].ProgNeurobiology,2007,82（2）：

87-94.

[20]MullerF,DreuxS,DupoizatH,-trimesterDown

syndromematernalrumscreeningintwinpregnancies：impactof

chorionicity[J].PrenatDiagn,2003,23（4）：331-335.