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COS/CEP证书申请

1.介绍

1)名称：TheCertificateofSuitabilitytotheMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia

（欧洲药典适用性证书），简称COS或CEP证书。

2)欧盟药品管理部门：

a)EMEA(EuropeanMedicinesAgency)，负责人用及兽用药品制剂的上市许可(MA)，

包括创新药，通用名药及某些生物技术产品(集中程序)。

b)EDQM(EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines)，负责欧洲药典的编

辑、出版、修订等。负责COS证书颁发。

c)官方药物控制实验室(OMCL)，负责质量标准、样品检验、对照品/标准品。

3)COS/CEP证书的作用：证明生产厂家所申报的产品符合欧洲药典的标准要求，生产

符合EGMP及ICHQ7的要求。

4)原料药进入欧盟市场的途径：

①获得CEP(.)-欧洲药典适应性证

书。

②递交EDMF/ASMF(EuropeanDrugMasterFile/ActiveSubstanceMasterFile)欧洲药

物主文件，并获得制剂上市许可。

③CEP与EDMF/ASMF的比较：

相同点：支持制剂药上市申请（MAA）；

不同点：CEP只能用于欧洲药典收载的原料药，可单独申请；EDMF可以用于所有

原料药，但需与制剂同时申请。

5)申请CEP的好处

①在各成员国和其他非欧盟国家得到认可(Australia，NZ，Canada，…)。

②文件保密性得到保护。

③证书持有人信息网上可查询。

6)背景：

欧盟成员国以外国家生产的原料药，最初要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产

商首先要向欧洲用户提供上市申请所需要的支持性文件，即“欧洲药物档案

(EuropeanDrugMasterFile，EDMF)”，供欧洲用户上市申请时使用。EDMF程序决定

了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而且欧盟药品管理部门也不向生产

商颁发任何的证明性文件。

随着欧洲经济一体化，近几年欧洲的医药管理体制及法规发生了明显的变化。对成

员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。成立于

1964年的欧洲药典委员会(Euro—DeanDirectoratef0rtheOualityofMedicines，

EDQM)，至今已有英、法、德等31个成员国，并在世界各地有20个左右的观察员

国。中国药典委员会在1994年成为欧洲药典委员会的观察员之一。欧洲药典委员

会在与美国、日本等国药典委员会协调统一药典标准过程中也起着积极主导作用。

根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共健康委员会(PublicHealthCommittee)

的决议，由当时欧洲药典委员会的27个成员国正式启动了一个新的证书程序，即

“欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropean

Pharmacopoeia，COS，或称CEP)，并被欧盟各成员国承认。根据这一程序，原料

药的生产商(或供应商)应该就他们原料药的化学纯度和微生物质量方面做适用性

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评估。或者做传播动物海绵状脑病(疯牛病，TSE)危险的评估。这两个评估也可以同

时进行。

COS的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药质量符合最新的欧洲药

典要求。申请人只要获得了COS证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并提

供证书复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并

可在31个成员国中的任一国上市。

COS适用于合成或提取的有机或无机物(原料药或药用辅料)；通过发酵获得的非直

接基因产物，也就是微生物的代谢产物(无论该微生物是否经过传统方法或γ一

DNA技术修饰)；具有传播动物海绵状脑病(TSE)危险的产品。但不适用于直接基因

产物(蛋白质)，源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。

现在，欧洲药典委员会颁发的COS证书已经不仅仅局限于被欧盟国家认可，日本、

澳大利亚等国家也已经开始认可。COS正逐渐为世界各主要医药产品市场所接受。

2.申请CEP程序

1)按照CTD格式编写资料

CEP申请文件涉及到的Modules：

Module1行政信息

Module2总结

2.1内容目录

2.2简介

2.3质量全面总结

2.3.S原料药

Module3质量

3.1内容目录

3.2数据主体

3.2.S原料药

2)提交CEP申请

1份英文（首选）/法文

电子版专家报告（M2）

3000Euros

2+1批样品（必要时）

提交申请材料。COS可以由生产商或生产商的指定代理人申请。申请材料应该提供

有关原料药的理化性质、微生物性质评估。至于那些动物来源的原料药(可能含有

疯牛病因子)，还可以进行TSE风险评估，申请专门的COS。申请材料应该一式两

份，用英文或法文书写。

3)CEP申请的受理确认与审评

证书秘书处，8天内发出受理通知函。

申请材料接收确认。认证秘书处收到厂商的COS申请材料之后，对申请材料形式

的完整性进行核实，8天之内便会寄出已经收到的确认函，这就意味着申请者的COS

申请已经正式备案。

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指定专家审查。认证秘书处在发出确认函之后，对于每个文件，认证秘书处都会根

据专家库中专家的专长和所检查的文件来指定报告人和合作报告人，对申请材料

进行审查。欧洲药典委员会会批准一个专家列表，并定期出版。在接到文件之前，

报告人和合作报告人会签一个保密协议和利益申明书。认证秘书处会将这些文件

和要求认证的文件归档。

4)审评的结论

9个月审评得出结论

申请材料的评估。审评报告由报告人和合作报告人作出，认证秘书处只是起协助作

用。如果有疑问，报告人或认证秘书处可以向相关的顾问委员会(由欧洲药典委员

会和欧洲药品质量管理局认证秘书处指定的独立专家组成)咨询。如果有必要的话，

报告人或者相关技术顾问委员会可以要求欧洲药品质量管理局实验室对申请者提

供的样品进行实验室检测评估。

四种结论：

1)方法可以完全控制质量。颁发CEP证书。

2).方法不能完全控制质量，需要另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法

和/或附加试验）可以保证完全控制质量。颁发CEP证书。

3)不充分。补充材料。认可后颁发CEP证书。认证秘书处会要求获得生产工艺、物料

来源、起始物质、补充实验方法、验证研究等方面的缺失信息。接收到的补充信息

会在12个星期内被评估，然后重新作出结论。只要信息不完全，就不能授予适用

性证书。

4).方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。

拒绝颁发CEP证书。

另外可能有：

5)修订及补充文件

6)现场检查（可能）

GMP现场检查

时间：2-3天

参加现场检查人员

检查官—2～3人

EDQM代表—1人

非欧盟国家-当地药管当局检查官

接受检查方相关人员

7)COS证书有效期5年，在期满前6个月应该进行更新，在更新的同时应提供一份声

明，表明没有发生过影响原料药的质量、安全和有效性的变更，否则，证书持有人

应及时和EDQM(欧洲药典委员会)的认证秘书处通报，从而使证书能及时重新评估、

更新。申清者还要报告有关原料药的质量的管理变更或技术变更，不管这种变更

是否对原料药的质量造成影响。

如果欧洲药典委员会修订了证书所涉及的药典专论，认证秘书处为了确保原料药的

质量仍然符合修订版专论的要求，将会给持有人颁发新的证书，或要求证书持有人

根据修订过的药典专论来更新文件。

有一点需要注意：证书持有人或生产厂家的身份不能随意变更。只有在生产场地和

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生产工艺不变时，证书持有者或制造者才能以新的证书更换旧的证书。但这种情况

下，旧的证书必须停止使用。

3.常见问题

1)CEP审核时间：9个月。"Duetoanincreasingnumberofapplicationsreceived(new

applicationsandrevisions/renewals)sincelastyear,thecurrenttimetableforthe

donotcontactusbeforeaboutthe

statusofyourdossier,wewouldnotbeinapositiontofeed-back."

2)EDQM官方收费：文件评审3000欧元，现场检查5000欧元

4.发展趋势

1)文件格式

从2003年7月1日开始，EDQM对新申请COS的文件和已到5年效期的更新文件

开始强制要求采用CTD(通用技术文件，CommonTechnicalDocument)格式；在此

之前已经获取COS证书的证书持有者，虽然可以继续用旧格式提交补充或修改文

件有关变更申请文件，但也推荐使用CTD格式。CTD文件是美、欧、日三方国际

协调会议(InternationalConferenceofHarmonization，简称ICH)共同认可的药品申请

文件格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由5

个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。

原料药申请者只需提交模块2一整体质量概述(TheQualityOverallSummary，即QOS)

部分和模块3一质量(Quality)部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制

等方面的基本数据和资料。

过去，国内的原料药品生产厂商通常把符合欧洲药典、英国药典或美国药典的质量

标准作为产品出口的技术标准，而在编制COS认证申请文件时，必须要提供超过上

述质量标准检验的实验数据，例如工艺论证、杂质的考察、残留溶媒研究、理化性

质检验、方法学认证、稳定性实验和降解实验等。

从我国企业申请COS的现状来看，根据申请药品的技术特点和厂家的生产工艺，

合理地掌握内容描述的尺度和解决产品本身存在的技术问题，是文件编制工作的主

要难点，要求文件的编制人员具有非常高的专业素质和特殊的文件编制经验，同

时英语水平、写作能力、计算机操作水平等也是文件编制人员应具备的基本素质。

2)现场检查．

随着全球一体化的进程越来越快，1999年欧盟和美国初步达成原料药GMP互认协

议(MRA)，同意未来执行统一标准。为了与美国FDA的原料药品进口认证标准相

靠拢，以减少各种重复性认证，达到消除企业国际医药贸易中的技术壁垒的目的，

欧盟的EDQM将对原料药品进口的COS认证提出更严格的要求：生产企业必须保

证其产品的生产符合国际公认的GMP规范(GuidanceforIndustry

Manufacturing．ProcessingorHolding0fActivePharmaceuticalIngredients，ICH的Q7a

文件)，并接受欧盟当局的现场检查。从2004年开始，所有提交COS申请材料的申

请者都有可能被EDQM进行现场GMP检查。现阶段现场检查的主要内容是：工

厂的实际生产与日常质量控制是否与所提供的药物档案和申请文件中所述相符，药

品的生产过程是否按照国际的GMP要求进行，以及通过对生产过程的控制是否可

以生产出符合要求的产品，是否可以有效地控制产品中的杂质含量等等。

3)现场检查提高了我国原料药品出口的门槛，但同时也使获得rCOS认证的原料药品

具有更强的竞争力，可以为生产厂商带来更多的客户和更高的利润，甚至有可能直

接进入美国市场，这对那些通过了COS认证的优质产品提供了巨大的商机。

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4)标准更新速度加快

我国的药品标准与世界水平接近，目前中国药典与欧洲药典的最主要差异在杂质的

检定上。欧洲药典对药物残留和重金属等杂质都有极严格的标准，往往令国内企业

的产品出口受阻。但随着国际标准的趋同，《中国药典》2005年版草案已经对此

给予了重视。

从整体上看，欧洲药典的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。

例如有关物质的检查，除了广泛采用TLC法、HPLC法和杂质对照品外，对有些原

料药还附有可能产生的杂质名称和它的化学结构式，有的品种还绘制出色谱图。另

外，欧洲药典还广泛设置方法学的确证实验，以保证实验的可靠性。这些规定在

其他国家药典中均非常少见。在收载的附录中，除了采用通用的检测方法外，收载

的先进技术也比较多，如原子吸收光谱、原子发射光谱、质谱、核磁共振谱和拉

曼光谱测定法等，对色谱法还专门设立一项色谱分离技术附录。

欧洲药典从1997年出版第三版《欧洲药典》合订本，并在随后的每一年出版一部

增补本，经过近几年的快速发展，已被世界所瞩目。由于欧洲一体化及国际间药品

标准协调工作不断发展，其增修订的内容也显著增多。第四版《欧洲药典》于2002

年1月开始生效，并且自2002年开始每年出版三部增补本。第5版《欧洲药典》

将从2005年1月1日生效。

欧洲药典更新速度的加快、新技术新方法的迅速普及利用及原料药标准的不断提高，

对于我们申请COS证书是一个非常大的挑战。我国制药企业应该确保原料药生产

符合药品生产质量管理规范，同时不断提高质量检验手段，使原料药始终符合不断

提高的药典标准，以保证我们所申请到的COS证书一直有效。

5)结束语

完成一个COS认证过程大约需要两年时间，其中英文(法文)文件编写要6～9个月

的时间，外方审核需要1年至1年半，而且有时需要对生产现场进行检查。编写文

件和做相关实验要花费20万元人民币，外方审评收费为3000欧元。

我国是世界第二大原料药生产国，原料药生产技术较为先进，且成本较低。我国的

原料药企业走向世界将是大势所趋。截止到2003年7月底，EDQM共颁发COS证

书1398份，其中有关化学药品的证书875份，占62．6％。中国只有18家制药企

业的30个产品获得COS证书，仅占全球颁发证书总额的2.1％，且全部集中在化

学药品，没有生物制剂。而中国的主要竞争对手印度共取得141份COS证书，占

全球总额10．1％。是中国的约5倍。欧洲是我国原料药的主要出口地区，上述状

况显然与我国原料药生产和出口大国的地位极不相称，在与印度的竞争中已明显处

于下风。因此，作为原料药的生产企业来说，应努力争取在欧盟的注册，取得原料

药合法进人欧盟市场的通行证，才能使我国的企业在国际竞争中立于不败之地。

登记和COS证书/CEP认证的比较

EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证

明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的

上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢？

1)首先，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市

许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针

对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出

不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登

记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，

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要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中

评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就

可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。

2)其次，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）

不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证

书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的

中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动

3)第三，适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论

是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证

书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅

料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。

4)第四，所要求提供的资料不同。比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，

而COS证书的申请文件并不强求这些资料。

5)第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一

个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就

可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个

EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原

料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登

记号。

/COS常见问题

1)Q：CEP和COS都是欧洲药典适用性证书的缩写吗？一旦原料药厂家拿到CEP证书，

是否代表了上市授权，该证书可否作为药品自由销售的证明书？

A：欧洲药典适用性证书英文名为：CertificateofSuitabilitytoMonographof

EuropeanPharmacopoeia，它可以简写成COS或者CEP。

从原则上来说，当一个原料药厂家获得COS证书，可以说它就已经获得了进入欧

洲市场的“准入证”，该原料药在欧洲范围内的销售活动的确是被允许的；但事实上，

药品最终是以制剂形式应用于人体的，其上市前制剂商要按相关法定药管机构递交

申请资料，经该法定机构批准后才能上市。而且只有当使用该原料药的制剂上市申

请被批准之后，制剂商才会大量购买该原料药，原料药的自由销售环节才全部被打

通，才是获得了真正意思上的自由销售。所以，原料药的销售与其欧洲制剂商客户

的上市申请密不可分，在此，建议原料药厂家在准备COS认证的同时，一定要加

强与国外客户的联络，争取时间。

值得提出的是，在制剂的上市申请资料中，原料药部分资料只是作为其中的一部分

的而提交的。对于获得COS证书的原料药，制剂商在药品上市申请资料中的原料

药部分可以由COS证书来替代，这对于原料药厂家来说，无论在成本还是技术保

密方面，都是很有利、有竞争力的。

2)Q：EDMF与FDA的DMF能否互认？如不能，以后有无可能？

南美、中东、东南亚等国家是否认同EDMF，即，编写了EDMF可不可以不作该地

区的DMF？

A：欧洲药品上市申请之一即为通过原料药厂家提供EDMF（EuropeanDrugMaster

File，欧洲药物主文件）；而原料药进行美国FDA认证的第一步就是该原料药已经

向FDA递交DMF文件并获得DMF登记号。二者都是用来证明原料药质量的文件，

但是适用不同的地区。药品注册技术要求和格式在全球的不统一一直是医药企业和

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药管部门关注的重大问题，这也就是ICH出现的原因，即便ICH成立以来，制定了

一系列的技术指导原则和采纳了统一格式（CTD），但目前为止，实际上每个地区

的申报资料要求并不完全相同，也没有达到绝对的互认。所以，即便是做了EDMF，

在其它国家和地区进行药品上市注册时还是要根据当地的法规要求提交资料，但对

于已经做过EDMF文件的原料药厂家，再做其它地区的药品注册显然要简单的多。

3)Q：COS证书的被授权方除可以用其进行制剂产品的上市许可/变更的申请时，是

否有权查阅COS的申请文件？

A：与EDMF比较，COS证书的优点之一就是它的保密性要好的多，EDMF文件之

中的公开部分要由原料药厂家交给制剂商，这样就会或多或少的给原料药厂家的技

术机密带来隐患；而COS则是由原料药厂家直接将整个技术文件提交给欧洲药管

当局EDQM，这样，就充分保证了原料药厂家的知识产权。

4)Q：COS认证申请可否由欧洲外原料药生产商直接向EDQM提交？

通过COS认证后是否对生产厂家的工艺变更有强制性报告要求？

A：可以。

COS证书有效期为5年，在这期间，出现任何可能影响产品质量的变化的时候，必

须及时向EDQM报告，并递交更新文件以便EDQM重新评估。即使是在没有发生

任何变化的情况下，也要向EDQM进行声明以便更新COS证书。

5)Q：EP5将于2005年1月1日生效，我们已买到新的药典，能否在2005年1月1

日前就执行新的标准？

我们有一个产品已拿到了COS的注册号，现在正在准备一些回复性文件。2005年

1月1日EP5即将生效，我们的品种对应的专论没有发生变化，我们的申请文件是

否需要更新修订，来证明符合EP5？

A：EP5生效日期为2005年1月1日，该日期之后采纳EP5标准这一点是强制的，

同时推荐提前应用该标准。

对于在申请期间欧洲药典换版的情况，如果药典中该专论未发生变化，建议在发补

文件中涉及质量标准的部分重新更新为最新版本的药典（如从.4→.

5）。

6)Q：我公司于两年前递交的COS申请文件，是非CTD格式的，现在还未拿到COS

证书。请问，我们需要何时再提交CTD格式的文件？

A：从2003年7月1日起，COS申请文件和获得证书5年后的例行更新文件要求应

用CTD格式，即使是对于其它的申请形式（如重大变化和小变化），也是推荐尽

可能应用CTD格式的。

7)Q：EMEA和EDQM之间的关系？

A：欧洲药品评价局EMEA(EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts)

是欧洲官方药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）

上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（EuropeanDirectoratefortheQuality

ofMedicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，它有很多职能，如：建立药品的

质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS

证书等等。二者都是欧洲官方药管机构，它们有着密切的合作伙伴关系。

8)Q：对于Referencestandards的有效期，我们目前的方式是每两周上网查询一次，

有可能在这期间标准品已过期，有没有更好的途径来控制有效期或更及时的得到

此批失效的信息？

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A：目前EDQM对此问题的回答仍是：买的CRS够短期内使用即可，EDQM对这些

标准品定期进行监测，所以购买的标准品并未给出其有效期。CRS/BRP目录的“信

息”栏表示该批标准品不再作为CRS/BRP使用的官方截止日期。

所以，目前来说，最好的方法就是密切关注EDQM网站上相关信息。

9)Q：对于蛋白质类物质，若在生产（纯化）过程中使用了丙酮或乙醇等有机溶剂，

若最终制剂中只含有几十微克蛋白，是否还需要做溶剂残留测定？

A：根据ICH要求，要对药品生产过程中用到的所有有机溶剂进行检测。

因此，不管是哪类药品，该原料药最终用于制剂中的比例为多少，都要对该原料药

生产过程中所用到的所有有机溶剂（尤其是靠后步骤所用到的溶剂）进行检查。

10)Q：在COS申请中，书写杂质概况时，对多步合成，是否需对中间各步合成可能产

生的杂质进行推测？

A：是的。要从该工艺的原理出发，对所有可能出现的杂质进行全面的分析。对于

COS申请来说，杂质部分是关注的焦点，一定要科学的全面的分析！

11)Q：现场检查的抽查是指对提出认证申请的企业进行抽查，还是对某一申请企业的

质量体系的一部分进行抽查？

A：是对于提出COS认证申请的企业进行抽查。与美国FDA认证之“DMF文件是现

场检查的基础”不同，欧洲COS认证“现场检查是COS申请文件的补充”。目前为止，

欧洲COS申请还采取抽查方式。

12)Q：如果在专论中要求对原料药进行HPLC的含量测定，而EDQM无标注含量的该

标准品，可否使用USP或JP的标注了含量的标准品？

A：不可以！

COS是欧洲药典适用性证书，其申请是要符合欧洲药典相应专论的，而该专论中“含

量”检测项目指定的标准品应为欧洲药典标准品，而非USP或者JP标准品。