fop

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儿童进行性骨化性肌炎

进行性骨化性肌炎（myositisossificansprogressiva，MOP）

又称进行性骨化性纤维发育不良（fibrodysplasiaossificans

progressiva，FOP），目前国外报道约600例，国内报道较少。本病为

常染色体显性遗传性疾病［1~5，9］，临床表现为特殊骨骼畸形（主要

是短大趾和外翻）合并筋膜、韧带、骨骼肌的进行性骨化，导致关

节活动受限以至功能丧失。本病多为儿童期发病。

1病因及发病机制

目前研究认为，骨形态基因蛋白4（bonemorphogenetic

proteins4，BMP-4）及其mRNA与进行性骨化性肌炎有关。BMP-4是

一种蛋白质，它的基因位于染色体14q22-q23［6］，在生理情况下，

BMP-4能有效地诱导胚胎期未分化的间叶细胞转化为含骨骼、软骨和

结缔组织的骨关节系统。在FOP患者的成淋巴细胞和病变区细胞中，

BMP-4及其mRNA水平高于正常对照组，因此，BMP-4的过度表达与进

行性骨化性肌炎的异位骨化有关［7，8］。

Olmsted［9］对一个FOP家系的成员进行成淋巴细胞稳定状态的

BMP-4信使RNA的定量分析（半定量RT-PCR法），试验数据表明，未

患病母亲的BMP-4mRNA虽可检测出来但数值很低，而患病父亲及3

个孩子的BMP-4mRNA水平为母亲的50~220倍，父亲的BMP-4mRNA

水平显著高于每一个孩子；Olmsted做了进一步的研究，从FOP患者

和正常人的细胞中分离出细胞核，前者的细胞核转录BMP-4mRNA的效

率高于后者；他还测量了FOP患者和正常人BMP-4mRNA的半衰期，发

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现前者的半衰期是（10±2）min，明显短于正常对照者（20±5）min，

这一数据显示，BMP-4mRNA的稳定性与其浓度无关。

AHN［7］的研究发现，在正常状态下，BMP-4激发BMP拮抗体（包

括noggin、gremlin、follistatin和chordin等）的表达，形成自动

负反馈系统，骨骼生长的时间和空间规律是通过这一诱导与抑制的动

态平衡来调节。正常对照组在受到BMP-4的刺激后可反馈性抑制

BMP-4，使其水平下降，而FOP患者的这一反应明显弱于正常人，BMP-4

的数量、活性增加后，不能产生有效的负反馈抑制，这一调节紊乱导

致FOP患者形成突发的、失控的异位骨化。

目前，关于FOP是否与染色体4q27-31或染色体17q21-22的基

因有关联［10，11，28］，学术界尚无定论。

2病理

本病早期病理改变为水肿以及疏松黏液样组织中纤维母细胞和

肌纤维母细胞增殖，受累肌纤维变性，而后出现多发性结缔组织间结

节，以后结节逐渐融合成为肿块，肿块再转化成骨组织。

Gannon［12］报道了1例2岁男性患儿，因怀疑为炎性肌病而做

肌肉活检，术后数天在手术部位出现大面积肌肉肿胀，6周后X线片

显示异位骨化形成，对这位FOP患儿的极早期病灶进行研究，光镜下

可见大部分正常肌肉内的血管周围有密集的细胞渗出，进行淋巴细胞

共同抗原免疫组化染色表明几乎全部为淋巴细胞，这些细胞与BMP2/4

抗体呈弱阳性反应，CD3(T淋巴细胞特异标志物)和CD20(B淋巴细胞

特异标志物)证明：渗出到血管周围的细胞以B型淋巴细胞为主，而渗

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出到肌肉中的细胞则以T型淋巴细胞为主。病灶周围的部分肌肉纤维

染色浅淡，周围环绕着疏松的黏液样组织。

Kaplan［13］对76例FOP患者中的11例活检标本进行分析，发

现疾病早期的病理表现为：疏松黏液样的纤维结缔组织增生，渗入并

替代正常结缔组织（包括筋膜和纤维脂肪间隔）和骨骼肌，并可见丰

富的原始小血管，增生的纤维组织间散在大量的软骨灶，此外，分散

着与S-100抗原起免疫反应的细胞，在结缔组织中，与S-100抗原起

反应的仅有成软骨细胞和周围神经组织。因此，利用S-100抗原阳性

反应可区分纤维细胞和成软骨细胞。骨骼肌受累后呈退行性变。急慢

性炎症罕见，仅在一例标本中发现一个小炎性病灶。

在FOP病程中期，软骨和骨替代了早期的纤维增生，软骨内成骨

是显著的、有确诊意义的组织学表现，如同玻璃质般透明的软骨在标

本中占较大比例，出现在肌肉和邻近的结缔组织中。软骨内成骨完全

按照正常的骨化过程进行，先形成松质骨，然后重塑为板状骨，骨髓

腔中为脂肪，骨膜化骨少见。

晚期病变：纤维结缔组织中包含骨及内含脂肪的骨髓腔，仅缺乏

正常解剖结构而与正常骨骼不同。

3临床表现

进行性骨化性肌炎无明显性别差异，男性患者稍多［14~16，22，

25］。多在10岁以前起病，平均发病年龄为3～5岁，发病年龄与性别

无显著相关。临床表现为特异性的骨骼畸形合并肌筋膜、韧带及骨骼

肌异位骨化。

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3.1骨骼畸形各种骨骼畸形倾向于双侧对称性，足部大趾的畸

形最常见，此外手掌指骨、颈椎及股骨颈均可见畸形［14，16，17，

22，25］。

足大趾畸形分4型［16］：Ⅰ型最常见，占79%，表现为大趾

短，仅有一节趾骨，缺乏皮肤皱褶，大趾在跖趾关节处向外偏斜。Ⅱ

型占9%，大趾长度正常，在幼年时即出现关节僵硬，随年龄增长进

展为骨性融合。Ⅲ型占6%，年幼时临床及放射学表现均正常，10岁以

后出现唇状突出的骨赘，因此出生时大趾正常不能排除此病。Ⅳ型占

6%，全部脚趾出现多发性缺失，同时手也同样有骨骼缺失。Smith［14］

报道28例FOP患者中有26例为Ⅰ型骨畸形，异常骨骺融合导致大趾

短和外移外翻畸形。RogerJG［22］的42例患者中有40例存在大趾

畸形。Schroeder［25］的资料中全部患者均有双侧趾畸形，大趾的

近节趾骨宽而方，通常与远节趾骨融合成一节趾骨，第1跖骨也存在

特异性畸形，畸形轻者跖骨头向一侧偏斜，畸形重者跖骨头呈圆柱状，

干骺端或骨骺缺失，有半数患者第2~5趾的中节和远节趾骨融合。

FOP患者的手部畸形，包括第1掌骨、大拇指短，小指的中节指

骨亦短，小指弯曲，掌指骨畸形总伴随脚趾畸形出现，不单独出现，

而足趾畸形可以不伴发手畸形。FOP患者常见颈椎畸形，幼年时颈椎

畸形表现为椎体小而高，椎弓相对较大，棘突大，随年龄增长逐渐发

展为颈椎骨性融合，颈椎融合者不一定合并颈项部的肌肉及筋膜的异

位骨化。此外，股骨颈短宽也是一个常见的畸形，发病率约为59%［16］。

3.2软组织肿胀与骨化软组织肿胀及骨化在大部分病例为自发

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性出现，小部分病例继发于外伤、骨折、手术创伤、活检、深部肌肉

注射、不谨慎的穿刺以及牙科治疗。ConnorJM［16］的报道中有10

位患者进行了20次异位骨化的切除术，术后4个月有9位患者在手术

部位复发，仅一例患者未复发。

异位骨化易出现在某些区域，包括脊柱旁肌、肢带肌和咀嚼肌，

关节囊、韧带和足底筋膜也常受累。异位骨化发展方向：从躯体中轴

到四肢，从头到足，从四肢近端到远端，从背侧到腹侧，累及腹壁不

太常见，表情肌、眼外肌、舌、咽、食管、括约肌、肠道和皮肤未见

受累报道。

异位骨化为双侧对称性，身体左右两侧病变情况一致，最初的异

位骨化最常见于颈部（49%～59%），其次为脊柱旁(32%～45%)和肩

(45%)，较少见的是四肢（12%）及头部（9%）。61%的患者在一个以上

部位同时发生异位骨化，其中27%的患者在颈部、脊柱旁、肩3个部

位同时出现异位骨化，其骨化出现年龄为6～7岁，髋、肘、膝、踝、

下颌关节异位骨化出现年龄较晚，为13～18岁。FOP在各个部位的病

变均按一定规律进展，早期（数周以内）：软组织出现疼痛、肿胀、发

热、触痛及皮肤红斑，肿块可能退化，也可能继续发展；中期（几周

之后）：上述症状逐渐消退，病灶变硬；晚期（约12周后）：软组织肿

胀完全消失，遗留下固定、坚硬的无触痛结节，其大小、形态各异，

软组织肿胀出现4～6个月后，X线检查可显示骨性病灶形成，大关节

周围的骨性强直导致严重的功能障碍。

1990～1996年期间，宾夕法尼亚大学医疗中心FOP工作组研究

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了110例FOP患者的资料，其中79例保存了胸部X线片，研究者发现

49%的病例存在肱骨与胸壁间的骨性连接，其中86%合并肩关节半脱

位；51%的病例无肱骨与胸壁间骨性连接，这部分患者均无肩关节半脱

位。上述异常征象在不同年龄组的出现率差异有显著性，在＞18岁组

（骨骼成熟组）为74%，而＜18岁组（骨骼未成熟组）中仅为21%［18］。

HBJanoff等学者［19］发现FOP患者下颌下区肿胀及骨化的发

病率为11%，这部分病例的颈椎均强直骨化，大部分病例已发生下颌

关节强直。与身体其他部位的异位骨化相似，下颌下区肿胀及骨化大

多数为无明显诱因自发性出现，少数病例继发于外伤或舌下注射。发

生下颌下区病变的年龄差异很大，无显著规律性。下颌下区病变使口

腔底部肿胀并使舌根移位，可出现严重并发症，即急性上气道梗阻，

需进行紧急气管切开或气管插管。

3.3关节功能障碍肩关节和脊柱的运动受限最显著，全部FOP

患者均有此表现，皆在10岁前出现，到15岁时，95%的患者出现严重

的上肢关节活动障碍，到20岁时单侧或双侧髋关节受累，71%的FOP

患者下颌关节固定［15，16］。

3.4心肺功能异常ConnorJM、EvansCC等学者［20］研究了

21例F0P患者的心肺功能，有6例患者的心电图表现异常，但未发现

心脏增大或心衰病例；全部患者均为限制性通气障碍，均无呼吸功能

衰竭。肺部感染是FOP患者最严重的并发症，危及患者生命。

3.5其他表现包括：头发稀疏、秃发、轻度智力障碍、耳聋［14，

16，22］。

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4确诊时间

早期明确诊断对FOP患者很有意义，可以避免创伤、不必要的活

检及手术。FOP患者从首次出现肌炎到诊断为FOP，平均经过2.7～3.1

年的时间（延迟诊断时间范围为0～14.5年）［14，16］。

5检查手段及评价

通过病史、体检及X线平片可明确诊断FOP，常规生化检查无显

著异常。在急性肌炎期通常避免静脉穿刺，活检可刺激机体产生新的

病灶，需尽量避免。CT可显示骨化前的软组织肿胀、异位骨化与骨骼

间的关系以及骨骼畸形，核素骨扫描无特异性征象，对本病的诊断无

特殊帮助［21］，文献中尚无使用MRI检查FOP的报道。

6鉴别诊断

进行性骨化性肌炎在异位骨化出现前，表现为肌肉肿胀、变硬、

水肿及疼痛，需与感染、外伤、皮肌炎（多肌炎）鉴别；异位骨化需

与皮肌炎钙化、假恶性异位骨化(pudomalignantheterotopic

ossification)、进行性骨发育异常(progressiveosous

heteroplasia)鉴别；围产期趾外翻畸形也可见于Down’ssyndrome

综合征、Apert综合征，结合其特殊的临床表现可鉴别；颈椎骨性融

合需与Klippel-Feil综合征鉴别［23］。现仅简述FOP与假恶性异位

骨化、进行性骨发育异常、Klippel-Feil综合征的鉴别。

6.1FOP与假恶性异位骨化的鉴别［24］见表1。

表1FOP与假恶性异位骨化的鉴别

6.2FOP与进行性骨发育异常的鉴别［27，29］进行性骨发育

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异常（progressiveosousheteroplasia，POH）是Kaplan等学者

于1994年提出，病因不明，为常染色体显性遗传，表现为儿童皮肤、

皮下脂肪和深部结缔组织的进行性异位骨化，至今仅见16例报道，女

14例，男2例，发病年龄为6周~9岁，病变主要累及四肢，双侧不对

称，亦可累及躯干（脊柱旁腰部、背部、腹壁、胸部），最初表现为皮

肤斑丘疹，病变迅速融合成大片骨化斑，大范围的骨化导致关节强直

和患肢生长障碍，实验室检查无异常，血清钙、磷、甲状旁腺激素和

维生素D均正常，血清碱性磷酸酶可升高。与进行性骨化性肌炎的区

别在于，POH无大趾及其他骨骼畸形，属膜内成骨，首先侵犯皮肤，

之后累及深部组织如骨骼肌。

6.3FOP与Klippel-Feil综合征的鉴别Schaffer［23］研究了

70例FOP与33例Klippel-Feil综合征（KF），发现FOP的颈椎畸形

表现为小椎体、大椎弓、大棘突，KF患者无此表现，90%的FOP出现

不同程度的颈椎椎体及小关节的骨性融合，＜1岁的患者一般无骨性

融合，随年龄增长出现颈椎融合并逐渐进展，颈椎骨性融合从幼年时

的数个椎体、棘突的融合发展为全部颈椎椎体、棘突融合，与KF的椎

体与棘突融合的形态不同，FOP的椎体融合后仍可分辨椎间盘，每个

棘突的形态均很规则，KF的颈椎骨性融合从出生时即存在，畸形不随

年龄增长而进展，融合的椎体之间无椎间盘样结构，棘突的形态显著

不规则，表现为脊椎的先天性分节异常［26］。此外，FOP患者存在畸

形的大趾，KF患者无此特异性畸形。

7治疗

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目前尚无有效治疗方法，皮质类固醇激素、抗炎药物对缓解急性

期软组织肿胀及疼痛有帮助，但无法阻止病变的进展和新病灶的出现。

手术可解除关节活动障碍，但手术刺激可形成新的异位骨化，应尽量

避免手术治疗［16，22］。

8预后

FOP的发展进程是无法阻止的，脊柱、肢体关节功能障碍的严重

程度难以预测，与性别、发病年龄、起病部位均无相关性，到30岁时

大多数患者无法行走，只能坐轮椅或卧床，成为“石人”或“僵人”，

少数患者的肢体功能障碍发生缓慢，个别患者尚可以驾驶汽车和独自

上下楼梯，生活能自理，能从事日常工作。FOP患者的死亡原因通常

由于胸壁固定导致呼吸运动受限以及肺部感染，部分患者因下颌关节

固定无法进食而死亡［14，16］。

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