rage

环球中医药2022年1月第15卷第1期摇GlobalTraditionalChineMedicine,January2022,Vol郾15,No郾1173摇·综述·

基金项目:江苏省中医药局科技项目(YB2017012)

作者单位:210029摇南京中医药大学附属医院内分泌科[姜婷(硕士研究生)、安晓飞、易丽(硕士研究生)],

老年科(滕士超);南京中医药大学第一临床医学院[姜婷(硕士研究生)、易丽(硕士研究生)]

作者简介:姜婷(1995-),2019级在读硕士研究生。研究方向:中医药防治内分泌与代谢病的临床研究。

E鄄mail:2423483614@

通信作者:滕士超(1969-),博士,主任医师,硕士生导师。研究方向:中医药防治内分泌与代谢病的临床研

究。E鄄mail:tengshichao2006@

中医药干预AGEs鄄RAGE信号通路改善

糖尿病肾病的机制研究概述

姜婷摇滕士超摇安晓飞摇易丽

揖摘要铱摇糖尿病肾病发病机制复杂,晚期糖基化终末产物(advancedglycosylationendproducts,

AGEs)鄄糖基化终末产物受体(receptorofAGEs,RAGE)信号通路是糖尿病肾病的重要发病通路之

一,也是近年来的研究热点。中医药治疗糖尿病肾病有一定的优势,研究表明中医药可通过干预AGEs鄄RAGE信号通路改善糖尿病肾病患者的临床症状,延缓病情进展。中医药通过抑制AGEs形

成,减少AGEs鄄RAGE轴的激活,减少细胞外基质积聚、延缓肾纤维化,保护肾小球滤过膜,减轻糖尿

病肾病病理损伤;中医药抑制RAGE表达,减轻AGEs鄄RAGE轴及其下游信号通路对肾脏的损伤;中

医药阻断了氧化应激与AGEs鄄RAGE轴之间的的反馈通路,拮抗氧化应激,降低活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)等氧化物水平,同时可增加超氧化物歧化酶(superoxidedismuta,SOD)、过氧化

氢酶(catala,CAT)等抗氧化指标,保护肾功能;中医药抑制AGEs鄄RAGE信号通路激活的炎症通

道,抑制肾脏炎性反应,改善肾损伤;中医药改善AGEs鄄RAGE介导的内皮细胞损伤,减缓肾损害进

展。本文就中医药干预AGEs鄄RAGE信号通路治疗糖尿病肾病的主要机制进行综述。

揖关键词铱摇中医药;摇糖尿病肾病;摇综述;摇信号通路;摇糖基化终末产物

揖中图分类号铱摇R285摇揖文献标识码铱摇A摇doi:10.3969/.1674鄄1749.2022.01.042

AnoverviewoftheinterventionoftraditionalChinemedicineinAGEs鄄RAGEsignalingpathway

toimprovediabeticnephropathy

JIANGTing,TENGShichao,ANXiaofei,YILi

EndocrinologyDepartment,AffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineMedicine,Nanjing

210029,China

Correspondingauthor:TENGShichao,E鄄mail:tengshichao2006@

揖Abstract铱摇Thepathogenesisofdiabeticnephropathy(DN)iscomplex,AGEs鄄RAGEsignaling

pathwayisoneoftheimportantpathogenesisofDN,andisalsoahotrearchissueinrecentyears.

TraditionalChinemedicinehascertainadvantagesintreatingDN,studieshaveshownthattraditional

ChinemedicinecanimprovetheclinicalsymptomsofDNpatientsanddelaytheprogressionofthedia

byinterveningtheAGEs鄄ionalChinemedicinecaninhibittheformation

ofAGEs,reducetheactivationofAGEs鄄RAGEaxis,reducetheaccumulationofextracellularmatrix,delay

therenalfibrosis,protecttheglomerularfiltrationmembrane,andalleviatethepathologicaldamageofDN.

TraditionalChinemedicinecaninhibittheexpressionofRAGEandalleviaterenalinjurycaudby

AGEs鄄ionalChinemedicineblocksthefeedback

pathwaybetweenoxidativestressandAGEs鄄RAGEaxis,antagonizesoxidativestress,reducesthelevelsof

174摇环球中医药2022年1月第15卷第1期摇GlobalTraditionalChineMedicine,January2022,Vol郾15,No郾1

ROSandotheroxides,andincreasSODatthesametime,CATandotherantioxidantindexestoprotect

ionalChinemedicineinhibitsinflammatorychannelsactivatedbyAGEs鄄RAGE

signalingpathway,inhibitsrenalinflammatoryrespon,ionalChine

medicinecanimproveAGEs鄄RAGEmediatedendothelialcellinjuryandslowdowntheprogressionofrenal

paper,themainmechanismoftraditionalChinemedicineinterveningDNbyAGEs鄄

RAGEsignalingpathwaywassummarized.

揖Keywords铱摇Traditionalchinemedicine;摇Diabeticnephropathy;摇Literaturereview;摇

Signalingpathway;摇Advancedglycationendproducts

摇摇糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿

病主要并发症之一,被认为是全球最致命的四大慢

性疾病之一

[1]。DN发病机制尚未明确阐明,但研

究表明与某些因素相关,如血流动力学异常启动、

高血糖相关的生化代谢异常、氧化应激、遗传因素

等

[2]。晚期糖基化终产物(advancedglycosylation

endproducts,AGEs)及糖基化终末产物受体

(receptorofAGEs,RAGE))组成的AGEs鄄RAGE信

号通路是DN重要发病机理之一。AGEs是在高糖

环境下的代谢产物,也称为“糖毒素冶。RAGE是低

亲和力模式识别受体家族的重要成员,在先天免疫

和适应性免疫中发挥作用

[3]。AGEs的毒性作用可

直接破坏肾脏细胞和组织,也可与RAGE组成AGEs鄄RAGE信号通路,并激活下游信号传导通路,

包括p38有丝分裂原活化蛋白激酶(P38mitogen鄄activatedproteinkinas,p38MAPK)、核转录因子鄄资B

(nucleartranscriptionfactor鄄资B,NF鄄资B)、磷脂酰肌

醇3鄄激酶等,共同参与DN氧化应激、炎症和足细胞

凋亡

[4]。因此,抑制AGEs鄄RAGE信号通路及其下

游信号传导通路的激活,是预防糖尿病肾病进展的

有效策略。本文概述中医药干预AGEs鄄RAGE信号

通路改善糖尿病肾病的作用机制,以期为DN的中

医药治疗提供更多的思路。

1摇抑制AGEs形成,减少AGEs鄄RAGE轴的激活

长期高血糖状态下,机体内蛋白质和葡萄糖分

子发生非酶糖化反应,最终形成不可逆的大分子AGEs。AGEs在肾脏的积累是进行性肾损害的主要

原因。现代医学逐步发现了氨基胍、OPB-9195、ALT-946、LR-90、吡哆胺等AGEs抑制剂,但由于

副作用或仅局限于动物实验,尚未进入临床使用。

此外,近年来的研究提示中医药可降低AGEs生成,

保护肾组织。

1.1摇降低TGF鄄茁1表达,延缓肾纤维化

AGEs与蛋白共价交联,血液循环中的白蛋白、

免疫球蛋白等在肾小球系膜区沉积,系膜细胞增殖

与细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)增多,导致

肾小球硬化。AGEs/RAGE轴能够通过ERK/p38/MAPK通路激活TGF鄄茁1/Smad2/3信号,引起肾纤

维化

[5];转化生长因子鄄茁1(transforminggrowth

factor鄄茁1,TGF鄄茁1)是重要的纤维化分子,通过直接

生成ECM成分或上皮鄄间充质转化、内皮鄄间充质转

化促进肌成纤维细胞生成,从而诱导肾纤维化

[6]。

张秋艳等

[7]

在体外培养人肾小球系膜细胞分组实

验中,结果显示绞股蓝皂苷组可明显下调人肾小球

系膜细胞TGF鄄茁1表达,且呈浓度依赖性,推断绞股

蓝皂苷可减少AGEs的形成,阻断AGEs鄄RAGEs信

号通路,减少TGF鄄茁1水平,抑制人肾小球系膜细胞

增殖及ECM堆积,延缓DN纤维化。马建等

[8鄄9]

发

现糖肾康饮下调AGEs、TGF鄄茁1、PKC在DN大鼠肾

脏中的表达,减少肾小球ECM积聚,延缓肾脏病理

损伤。王郁金等

[10]

对60只大鼠分组、造模、干预,

检测早期DN大鼠肾脏PKC、AGEs及TGF鄄茁1,结

果表明益气活血方抑制大鼠AGEs的表达,降低TGF鄄茁1介导的ECM合成,减缓肾小球纤维化。

1.2摇保护肾小球滤过膜

AGEs在肾组织沉积,引起细胞外基质郁胶原

蛋白(typeIVcollagen,Col郁)分子间的结合力下降,

并破坏其空间支架结构;此外,层粘连蛋白自身多

聚性下降,Col郁之间的连接能力降低,肾小球基底

膜支架孔径变大,通透性增加,导致蛋白尿

[11]。研

究发现葛根素

[12]

降低血浆郁型胶原水平,降低血管

通透性,减少微量尿白蛋白排泄率。张明华等

[13]

通

过体外AGEs诱导的系膜细胞损伤模型,发现牡丹

皮能明显抑制Col郁及纤维连接蛋白的合成与分

泌,抑制肾小球基底膜增厚。何泽等

[14]

将50只大

鼠随机分组处理,结果表明中药解毒通络保肾散组

明显抑制尿白蛋白排泄量,AGEs含量明显降低,与

氨基胍比较无明显差异,提示解毒通络保肾散可拮

抗AGEs的毒性作用,减少AGEs分子间的异常交

环球中医药2022年1月第15卷第1期摇GlobalTraditionalChineMedicine,January2022,Vol郾15,No郾1175摇

联,抑制肾小球率过膜孔径增大,减少尿蛋白生成。

综上所述,DN肾脏的病理损伤与AGEs形成密

切相关,因此,针对AGEs的形成和积聚的干预成为DN治疗的新策略,逐渐引起国内外学者的重视。

现阶段研究发现的氨基胍、OPB-9195等可以抑制AGEs的形成,但由于有效性和安全性没有较好的

解决,目前仍未见此类成熟有效的手段运用于DN

临床治疗。中医药可抑制AGEs的生成,减少AGEs鄄RAGE轴的激活,减少ECM积聚、降低TGF鄄

茁1表达、延缓肾纤维化、保护肾小球滤过膜,减轻糖

尿病肾病病理损伤。

2摇抑制RAGE表达,减轻AGEs鄄RAGE轴及其下游

信号通路对肾脏的损伤

摇摇RAGE是一种多配体跨膜受体,与AGEs具有

高亲和力

[15]。在生理环境下,RAGE的表达是低

的,但可以在应激和炎症反应中上调,DN期间RAGE表达增加并激活,激活的RAGE可间接促进

AGEs的产生[16]。RAGE转基因小鼠出现肾脏增

大、肾小球系膜扩张、肾小球硬化和蛋白尿等DN的

特征

[17],提示RAGE是介导DN的重要途径。近年

来的多项研究证明RAGE拮抗剂是治疗糖尿病肾

病的有效靶向药物。重组sRAGE可竞争性的拮抗RAGE与AGEs结合,阻断AGEs鄄RAGE通路引发的

不良信号事件的激活,但由于其与AGEs相近,可导

致其他RAGE配体增加等局限性,暂不能应用于

临床

[18]。

中医药在抑制RAGE方面有一定的优势。山

茱萸有效成分马钱苷

[19]、莫诺苷[20]

下调RAGE蛋

白水平,抑制AGEs鄄RAGE通路的表达,改善DN;最

近研究发现黄连素

[21]

可以下调AGEs鄄RAGE信号

转导通路相关蛋白AGEs、RAGE及下游因子p鄄PKC鄄茁、TGF鄄茁1的表达,有效地破坏AGEs鄄RAGE轴

和下游过程,改善肾脏病理结构。肾安提取液

[22]

抑

制DN模型小鼠肾皮质RAGEsmRNA和RAGE表

达,对DN模型鼠肾脏有保护作用。此外,张文顺

等

[23]

将70只大鼠随机分组,检测各组AGEs、RAGE、RAGEmRNA水平,与模型组比较,中药各剂

量组、西药组大鼠肾脏组织中AGEs、RAGE、RAGEmRNA含量均显著下降,得出结论益糖康降低

RAGE在肾组织的表达,抑制AGEs鄄RAGE激活,从

而延缓DN的发生和发展。王晓光等

[24]

认为DN病

机在于脾肾两虚,痰浊瘀血内生,用补脾肾活血方

治疗DN大鼠12周后,发现大鼠肾皮质RAGEmRNA表达明显下调,肾小球基底膜损害

减轻。

总之,RAGE是介导DN的重要因素,RAGE拮

抗剂是治疗DN的有效靶向药物,是治疗DN的药

物研究方向。中药通过抑制RAGE表达,减轻AGEs鄄RAGE轴及其下游信号通路对肾脏的损伤,有

效改善DN。

3摇阻断氧化应激与AGEs鄄RAGE轴之间的的反馈

通路

摇摇还原型辅型域(NADPH)氧化酶是糖尿病患者

细胞内活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)生成的

主要来源

[25]。ROS诱导多种炎症和纤维化基因表

达,从而参与DN

[26]。另一方面,ROS又可促进

AGEs的形成和积累,在RAGE下游信号和AGEs之

间形成一个正反馈回路

[27]。因此,ROS不仅是

AGEs鄄RAGE激活的结果,也是AGEs鄄RAGE信号通

路的诱导剂。抗氧化剂被认为是AGEs鄄RAGE相关

疾病如DN的治疗策略。目前已发现抗氧化剂如维

生素E、谷胱甘肽和硫辛酸等减少内源性AGEs的

形成

[28]。此外,有研究显示二甲双胍可通过阻断

AGEs鄄RAGE鄄ROS轴来保护糖尿病肾病小管细胞

损伤

[29]。

中医药关于抗氧化应激的研究较多:中药有效

成分三七总皂苷

[30]、绞股蓝皂苷[31]、白藜芦醇[32]

通过抑制AGEs鄄RAGE轴,改善细胞内氧化应激水

平。中药鸡血藤

[33]

通过抑制AGEs鄄RAGE表达,激

活Nrf2/ARE系统抑制糖尿病诱导的糖毒性、血脂

异常和氧化应激来改善肾脏损伤。中药复方糖肾

宁方

[34]

从DN“虚、痰、瘀冶病机出发,益气活血,健

脾化痰,标本同治,减少DN大鼠肾脏AGEs、ROS

含量,抑制肾脏的氧化应激,减缓DN发展。王悦

芬

[35]

等强调“肾络瘀阻冶发病学说,发现补肾活血

方(熟地黄、肉苁蓉、川芎、怀牛膝、山药)可增加AGEs从尿液排泄,减少AGEs在DN大鼠肾脏蓄

积,下调氧化应激水平,对DN有防治作用。洪金

妮

[36]

等从“热毒冶立论,具有清热活血、益气养阴功

效的中药降糖复方(地锦草、丹参、黄芪、黄连、知

母)水提取物能减少KK鄄Ay糖尿病小鼠肾脏组织中AGEs、RAGE沉积,上调过氧化氢酶(catala,

CAT)、超氧化物歧化酶(superoxidedismuta,

SOD)等抗氧化应激指标表达,延缓肾脏损伤。有学

176摇环球中医药2022年1月第15卷第1期摇GlobalTraditionalChineMedicine,January2022,Vol郾15,No郾1

者提出DN多为脾肾气阴两虚兼毒瘀互结,以此设

立的培元通络方

[37]

降低DN患者血清ROS、AGEs

水平,提高SOD活性,增强抗氧化能力,降低尿蛋

白。此外,中药注射剂黄芪注射液

[38]、生脉注射

液

[39]

抑制AGEs表达,降低ROS生成,抑制肾脏氧

化应激,从而减缓DN的进展。

现代医家多以“虚、痰、瘀、热、毒冶立论,辨证施

治,发现单味中药、中药复方、中药注射剂可通过干

预AGEs鄄RAGE信号通路拮抗氧化应激,降低ROS

等氧化物水平,同时可增加SOD、CAT等抗氧化指

标,打破氧化应激与AGEs鄄RAGE轴之间的的反馈

通路,从而使肾脏获益。

4摇抑制AGEs鄄RAGE信号通路激活的炎症通道

DN是一种免疫介导的炎症相关性疾病,炎症

是DN持续发展的独立风险因素。AGEs鄄RAGE轴

激活多种细胞内信号级联,其中核因子鄄资B(nuclearfactor鄄资B,NF鄄资B)是参与炎症环境建立的重要信号

通路。AGEs鄄RAGE激活NF鄄资B相关的促炎基因转

录,增加白介素鄄1(interleukin鄄1,IL鄄1)、IL鄄6和肿瘤

坏死因子(tumornecrosisfactor琢,TNF鄄琢)的合成和

释放;NF鄄资B的激活也诱导RAGE进一步合成,进而

激活更多的NF鄄资B,从而形成一个正循环,最终促炎

基因转录增加,炎症反应加重

[40]。因此,抑制

AGEs鄄RAGE信号通路激活的炎症通道,减轻炎症反

应是防治DN进展的有效手段。

体内、体外研究均提示当归有效成分AG降低TGF鄄茁1、TNF鄄琢、IL鄄1、IL鄄6等由NF鄄资B调控

的炎症因子的表达,AG拮抗AGEs,阻断RAGE/NF鄄资茁信号通路,是有效的肾脏保护剂[41]。动物实验

研究表明,枸杞多糖

[42]、黄连素[43]、石韦黄酮[44]

组

分、梓醇

[45]、马钱子苷[46]

等均下调AGEs介导的炎

症通路,降低炎症因子的表达,保护肾功能。陈红

艳等

[47]

观察发现连芪消渴胶囊降低DN模型鼠TGF鄄茁1、TNF鄄琢及AGEs的水平,抑制炎症因子,减

轻糖尿病肾损害,同时该方抑制氧化应激,体现中

医药整体调节的优势。徐孝旺等

[48]

用糖肾降浊颗

粒治疗DN模型大鼠后,模型鼠AGEs、TGF鄄茁1表达

下降,同时CRP、IL鄄6等炎症因子水平降低,肾脏功

能得到保护。

肾脏组织的局部炎症反应是DN发生、发展的

重要原因,中医药打破AGEs鄄RAGE信号通路激活

的炎症通道,抑制肾脏炎性反应,改善肾功能。现

阶段此类研究多处于动物实验阶段,今后的研究可

开展大样本临床试验,为中医药干预AGEs鄄RAGE

信号通路治疗DN提供有力的临床依据。

5摇改善AGEs鄄RAGE途径介导的内皮细胞损伤

血管内皮细胞损伤是糖尿病血管疾病发展的

核心事件,而DN是最常见的微血管并发症之一。AGEs与内皮细胞胶原蛋白交联,血管弹性下降,血

管壁通透性增加;AGEs鄄RAGE信号通路可激活氧化

应激和肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统,促进内

皮细胞、肾小管上皮细胞增生,加速ROS生成,参与

足细胞损伤。

足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成,足细胞

通过分泌血管内皮生长因子和血管紧张素I等物质

来影响内皮功能

[51]。最近一项研究中,马钱苷和梓

醇通过靶向AGEs鄄RAGE及其下游通路p38MAPK、Nox4协同拮抗DN介导的足细胞凋亡[49]。AGEs鄄

RAGE损伤内皮细胞的主要机制是激活RhoA/

ROCK信号引起的F鄄actin细胞骨架紊乱,丹参酚酸

A(SalvianolicacidA,SalA)是从丹参中提取的一种

水溶性酚酸,SalA显著降低血清和肾皮质AGEs的

积累,并下调RAGE在肾脏中的表达,通过AGEs鄄RAGE鄄RhoA/ROCK通路抑制AGEs诱导的肌动蛋

白细胞骨架重排,恢复肾小球内皮细胞通透性,减

轻肾脏结构紊乱

[50]。早前有研究表明当归补血

汤

[51]

抑制AGEs鄄RAGE诱导的糖尿病血管内皮细胞

凋亡,保护AGEs诱导的人脐静脉内皮细胞损伤;最

近胡光勇等

[52]

探讨血府逐瘀汤对大鼠肾小球内皮

细胞增殖和凋亡作用,发现血府逐瘀汤组肾小球微

血管内皮细胞的凋亡率较AGEs组下降,并促进内

皮细胞的管腔形成,表明该方可抑制AGEs鄄RAGE

轴对肾小球内皮细胞管腔形成的破坏,对AGEs引

起的微血管内皮细胞损伤起到保护作用。杜月光

等

[53]

强调血管内皮细胞损伤是中医气阴两虚病机

的体现,认为益气养阴的中药可保护血管内皮细

胞,糖肾方(灵芝、黄芪、大黄、葛根、丹参)通过抑制AGEs鄄RAGE途径保护DN大鼠肾功能,并且认为

AGEs鄄RAGE途径与“气阴两虚、络脉瘀阻冶病机存

在一定相关性。

以上研究表明,AGEs鄄RAGE是损伤内皮细胞的

重要机制,中药通过作用于AGEs鄄RAGE信号通路,

改善肾小球内皮功能障碍,减缓肾损害进展。现代

医家多选用益气养阴、活血化瘀两类中药观察其对

环球中医药2022年1月第15卷第1期摇GlobalTraditionalChineMedicine,January2022,Vol郾15,No郾1177摇

血管内皮细胞的作用,但AGEs鄄RAGE信号通路引

发的内皮功能障碍与“气阴两虚、络脉瘀阻冶病机之

间是否有明确的相关还需更多的研究来验证。

6摇总结

综上所述,中医药干预AGEs鄄RAGE信号通路

治疗DN相关机制有抑制AGEs生成、抑制RAGE

表达、抗氧化应激、抑制炎症反应、保护内皮细胞。

总的来说,中医药通过AGEs鄄RAGE信号通路治疗DN疗效明确,安全可靠,但目前研究也存在以下问

题:(1)目前的研究集中在动物模型上,尚缺乏大样

本临床试验来进一步证实中医药对AGEs鄄RAGE信

号通路的干预来改善DN;(2)中药具有多成分、多

靶点的特点,其干预AGEs鄄RAGE信号通路的成分

与靶点尚未完全明确;(3)现阶段的研究尚不够深

入,中医药干预AGEs鄄RAGE信号通路的机制尚处

于初级阶段,中医药干预其下游信号通路具体机制

缺乏研究。(4)辨证论治相关研究较少,可建立证

候动物模型,将信号通路的靶点与证型相联系进行

研究。(5)多数学者重视“湿冶“瘀冶“毒冶“热冶等病

理因素,探讨这些致病因素与AGEs鄄RAGE信号通

路之间的关系,很有必要。在今后的研究中,可以

从这些方面思考,为中医药治疗DN提供科学依据。

参考文献

[1]摇WANGJ,ZHANGQ,LIS,ecularweight

fucoidanalleviatesdiabeticnephropathybybindingfibronectin

andinhibitingECM鄄receptorinteractioninhumanrenalmesangial

cells[J].IntJBiolMacromol.2020,150:304鄄314.

[2]摇廖二元,莫朝晖,张红,等.内分泌代谢病学(下)[M].3版.

北京:人民卫生出版社,2012:986鄄1952.

[3]摇VlassaraH,edglycationendproductsin

diabetesanddiabeticcomplications[J].EndocrinolMetabClin

NorthAm.2013,42(4):697鄄719.

[4]摇ManigrassoMB,JuranekJ,RamasamyR,ingthe

biologyofRAGEindiabeticmicrovascularcomplications[J].

TrendsEndocrinolMetab.2014,25(1):15鄄22.

[5]摇HUANGKH,GUANSS,LINWH,Calbindin鄄

D28kinDiabetes鄄AssociatedAdvancedGlycationEnd鄄Products鄄

InducedRenalProximalTubuleCellInjury[J].Cells.2019,8

(7):660.

[6]摇ZabadIEM,AminMN,El鄄tiveeffectof

vanillinondiabeticnephropathybydecreasingadvancedglycation

endproductsinrats[J].LifeSci.2019,239:117088.

[7]摇张秋艳,唐灵,王艳,等.绞股蓝皂苷对AGEs诱导下人肾小球

系膜细胞中RAGE及转化生长因子鄄茁_1表达的影响[J].中

国药理学通报,2016,32(9):1301鄄1306.

[8]摇马建,傅静波,崔淑玫,等.糖肾康饮对糖尿病肾病大鼠肾组

织AGES、PKC表达的影响[J].中国中医药科技,2012,19

(2):122鄄124.

[9]摇马建,程妍,崔淑玟,等.糖肾康饮对糖尿病肾病大鼠肾组织

AGES和TGF鄄茁1表达的影响[J].中医药信息,2012,29(6):

37鄄40.

[10]摇王郁金,苏衍进,马居里,等.自拟益气活血方对早期糖尿病

肾病大鼠肾脏PKCAGEs及TGF鄄茁1表达的实验研究[J].四

川中医,2014,32(4):68鄄69.

[11]摇刘菊.晚期糖基化终末产物与糖尿病肾病发病机制的研究进

展[J].黔南民族医专学报,2017,30(4):249鄄250.

[12]摇郭妍,周传伟,许健.葛根素对糖尿病大鼠肾脏非酶糖基化和

氧化应激的抑制作用[J].江苏医药,2003,29(9):669鄄671.[13]摇张明华,封亮,顾俊菲,等.牡丹皮对AGEs诱导的系膜细胞增

殖及基底膜增厚的影响[J].中国中药杂志,2014,39(3):

478鄄482.

[14]摇何泽,南征,李才.解毒通络保肾散对晚期糖基化终末产物肾

毒性影响的实验研究[J].长春中医药大学学报,2009,25

(4):480鄄482.

[15]摇LiebischM,BondevaT,FrankeS,tionofthe

receptorforadvancedglycationendproductsinducesnuclear

inhibitorofproteinphosphata鄄1suppression[J].KidneyInt.

2014,86(1):103鄄117.

[16]摇KumarPasupulatiA,ChitraPS,edglycation

endproductsmediatedcellularandmoleculareventsinthe

pathologyofdiabeticnephropathy[J].BiomolConcepts.2016,7

(5鄄6):293鄄309.

[17]摇YamamotoY,KatoI,DoiT,pmentandprevention

ofadvanceddiabeticnephropathyinRAGE鄄overexpressingmice

[J].JClinInvest.2001,108(2):261鄄268.

[18]摇AsadipooyaK,edGlycationEndProducts

(AGEs),ReceptorforAGEs,Diabetes,andBone:Reviewof

theLiterature[J].JEndocrSoc.2019,3(10):1799鄄1818.

[19]摇吕兴,许惠琴,吕高虹,等.AGEs/RAGE/SphK1信号通路介导

马钱苷抗AGEs损伤GMCs的机制研究[J].南京中医药大学

学报,2017,33(4):382鄄385.

[20]摇LVG,LVX,TAOY,ofmorronisideonglomerular

mesangialcellsthroughAGE鄄RAGEpathway[J].HumCell.

2016,29(4):148鄄154.

[21]摇黄倩,林佩璜,王梅爱,等.黄连素对糖尿病肾病大鼠晚期糖

基化终末产物及其受体信号传导通路的影响[J].中国临床

药理学杂志,2020,36(6):632鄄635.

[22]摇王小琴,唐庆,马俊,等.肾安提取液对糖尿病肾病模型小鼠

肾脏AGEs、RAGEs的影响[J].湖北中医学院学报,2010,12

(5):3鄄6.

[23]摇张文顺,石岩.中药复方益糖康对DN模型大鼠肾脏组织中

AGEs、RAGEs影响的实验研究[J].中国生化药物杂志,

2014,34(2):45鄄47.

[24]摇王晓光,李海军.补脾肾活血中药对糖尿病大鼠肾皮质糖基

化终产物受体mRNA表达的影响[J].北京中医药大学学报,

2004,27(2):52鄄56.

[25]摇Thallas鄄BonkeV,ThorpeSR,CoughlanMT,tionof

178摇环球中医药2022年1月第15卷第1期摇GlobalTraditionalChineMedicine,January2022,Vol郾15,No郾1

NADPHoxidapreventsadvancedglycationendproduct鄄

mediateddamageindiabeticnephropathythroughaproteinkina

C鄄alpha鄄dependentpathway[J].Diabetes.2008,57(2):

460鄄469.

[26]摇MatsuiT,YamagishiS,TakeuchiM,pineinhibits

advancedglycationendproducts(AGEs)andtheirreceptor

(RAGE)interaction鄄mediatedproximaltubularcellinjuryvia

peroxisomeproliferator鄄activatedreceptor鄄gammaactivation.

[J].BiochemBiophysResCommun.2010,398(2):326鄄330.

[27]摇KaidaY,FukamiK,MatsuiT,amerraid

againstAGEsblockstheprogressionofexperimentaldiabeticne鄄

phropathy.[J].Diabetes.2013,62(9):3241鄄3250.

[28]摇MallipattuSK,edglycationendproductaccu鄄

mulation:anewenemytotargetinchronickidneydia?[J].

CurrOpinNephrolHypertens.2014,23(6):547鄄554.

[29]摇IshibashiY,MatsuiT,TakeuchiM,min

inhibitsadvancedglycationendproducts(AGEs)鄄inducedrenal

tubularcellinjurybysuppressingreactiveoxygenspecies

generationviareducingreceptorforAGEs(RAGE)expression

[J].HormMetabRes.2012,44(12):891鄄895.

[30]摇李敬华,王素莉,沈继春,等.三七总皂苷对糖尿病肾病大鼠

肾功能的作用研究[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,29

(11):1075鄄1077.

[31]摇王艳,唐灵,周康,等.绞股蓝皂苷对晚期糖基化终末产物诱

导人肾小球系膜细胞晚期糖基化终末产物受体表达及氧化

应激水平的影响[J].中草药,2015,46(20):3060鄄3064.

[32]摇Al鄄HussainiH,鄄resveratrolmitigatestype1

diabetes鄄inducedoxidativeDNAdamageandaccumulationof

advancedglycationendproductsinglomeruliandtubulesofrat

kidneys[J].ToxicolApplPharmacol.2018,339:97鄄109.

[33]摇DoMH,HurJ,ChoiJ,lobussuberectus

AmelioratesDiabetes鄄InducedRenalDamagebySuppressing

AdvancedGlycationEndProductsindb/dbMice[J].IntJMol

Sci.2018,19(9):2774.

[34]摇孙峰俐,曹和欣,何立群.糖肾宁对糖尿病肾病大鼠肾组织

AGEs与ROS的影响[J].上海中医药大学学报,2014,28

(5):57鄄60.

[35]摇王悦芬,王树则,赵文景,等.补肾活血方药对糖尿病肾病大

鼠肾脏中晚期糖基化终末产物的影响及可能机制[J].河北

中医,2015,37(12):1827鄄1831,1941.

[36]摇洪金妮,黎巍威,富宏,等.中药降糖复方水提取物对KK鄄Ay

糖尿病小鼠糖基化终末端产物及氧化应激的影响[J].中国

中药杂志,2017,42(14):2754鄄2759.

[37]摇刘洪,黎颖,张玲,等.培元通络方对脾肾气阴两虚兼毒瘀互

结型糖尿病肾病临床疗效及氧化应激的影响[J].世界中医

药,2018,13(6):1306鄄1310.

[38]摇沈健,许惠琴,刘洪,等.黄芪注射液对AGEs培养肾小球系膜

细胞的影响[J].中成药,2006,28(8):1170鄄1174.

[39]摇陈立军,汪宁.生脉注射液对高糖和糖化终末产物诱导的肾

小球系膜细胞增殖的影响[J].南京中医药大学学报,2010,

26(6):445鄄446.

[40]摇ChhipaAS,BorSP,BaksiR,ingreceptorsof

advancedglycationendproducts(RAGE):Preventingdiabetes

inducedcanceranddiabeticcomplications[J].PatholResPract.

2019,215(11):152643.

[41]摇SUIY,LIUW,TIANW,hedarabinoglucanfrom

Angelicasinensisamelioratesdiabeticrenaldamageinrats[J].

PhytotherRes.2019,33(3):818鄄831.

[42]摇孙桂菊,张勇,黄杰,等.枸杞多糖对域型糖尿病大鼠肾脏保

护作用及其机制研究[J].营养学报,2006,28(1):47鄄50.

[43]摇QIUYY,TANGLQ,ineexertsrenoprotective

effectsbyregulatingtheAGEs鄄RAGEsignalingpathwayin

mesangialcellsduringdiabeticnephropathy[J].MolCell

Endocrinol.2017,443:89鄄105.

[44]摇刘绪林,刘文萍,王丽丽,等.石韦黄酮组分改善糖尿病肾病

病理及减轻炎症反应作用研究[J].中国中药杂志,2018,43

(11):2352鄄2357.

[45]摇王威,富莹雪,陈璟,等.梓醇对AGEs刺激巨噬细胞介导肾系

膜细胞损伤的影响[J].中国药理学通报,2020,36(1):

110鄄114.

[46]摇DUQ,FUYX,SHUAM,nalleviatesmacrophage

infiltrationandactivationbyinhibitingtheMCP鄄1/CCR2axisin

diabeticnephropathy[J].LifeSci.2021,272:118808.

[47]摇陈红艳,温航远,耿淼,等.连芪消渴胶囊对糖尿病肾病模型

大鼠晚期糖基化终末产物与氧化应激损伤的影响[J].医药

导报,2011,30(9):1133鄄1136.

[48]摇徐孝旺,徐孝兴.糖肾降浊颗粒对糖尿病肾病大鼠肾组织

AGEs和转移因子茁1的影响及作用机制探讨[J].中医药信

息,2017,34(5):34鄄37.

[49]摇CHENY,CHENJ,JIANGM,nandcatalpolexert

cooperativeamelioratingeffectsonpodocyteapoptosisupon

diabeticnephropathybytargetingAGEs鄄RAGEsignaling[J].

LifeSci.2020,252:117653.

[50]摇HOUB,QIANGG,ZHAOY,nolicAcidAProtects

AgainstDiabeticNephropathythroughAmelioratingGlomerular

EndothelialDysfunctionviaInhibitingAGE鄄RAGESignaling[J].

CellPhysiolBiochem.2017,44(6):2378鄄2394.

[51]摇QINWY,HEB,BEIY,tiveEffectsofDanggui

BuxueTangonaHumanUmbilicalVeinEndothelialcellDamage

InducedbyAdvancedGlycationEndProducts[J].Pharmacology

&Pharmacy,2012,3(2):224鄄233.

[52]摇胡光勇,潘茜.血府逐瘀汤对大鼠肾小球内皮细胞增殖和凋

亡作用研究[J].辽宁中医药大学学报,2020,22(1):40鄄

43,221.

[53]摇杜月光,高宗磊,柴可夫.早期糖尿病肾病“气阴两虚,络脉瘀

阻冶病机与AGE鄄RAGE轴相关性研究[J].浙江中医药大学

学报,2016,40(2):75鄄80,89.

(收稿日期:2021鄄01鄄07)

(本文编辑:蒲晓田)