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ASAS／EULAR推荐的强直性脊柱炎治疗方案

ASAS／EULAR推荐的强直性脊柱炎治疗方案

强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性的风湿性疾病，主要特征包括骶髂关节炎和脊柱炎导

致的炎性下腰痛，强直性韧带骨赘，常常和外周关节炎相关，附着点炎症，急性前葡萄膜

炎等。AS的治疗对于临床医生长期以来就是挑战。十几年以来，锻炼和非甾体抗炎药

(NSAIDs)一直是控制其症状的主要方法，至今仍然缺乏改善病情的疗法。生物制剂的使用

使目前AS的治疗发生了革命性的变化，但是关于其长期利益和风险人们知之甚少。最近

ASAS(asssmentinAS)国际工作组和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)首次官方合作，共同构建

了国际循证医学推荐的治疗方法来改善患者的预后。

1关于AS治疗方案的基本原则

1.1个体化的AS治疗方案的制定依据：理想的过程包括目前临床表现(中轴、外周、附着

点、关节外症状和体征)；当前主要症状、其他临床症状和预后指标水平、疾病活动性/炎

症状况、疼痛、功能、残疾、结构性损伤、髋关节受累、脊柱畸形；一般临床状态(年龄、

性别、伴随疾病、伴随的药物治疗)；患者愿望和期望值。

1.2AS患者的疾病监测；包括病史、临床参数、实验室检查和影像学，以及ASAS的核心

指标1(包括中轴、外周和附着点病变的表现)监测的频率决定于个体的基础情况(症状、严

重度和药物治疗情况)。临床表现包括AS的疾病表现的各方面，包括中轴、外周、附着点

和外周关节症状(例如急性葡萄膜炎、结膜炎和心脏炎)。

影像学评估AS发展很快。专家组详尽地讨论了利用放射学评估AS的最佳频率，得出的结

论是放射学监测不要超过每2年1次。也有例外，在些患者中韧带骨赘在6个月就可以形

成，这被认为是两次X线的最短间期。对颈部侧位和腰椎片随时间变化进行评估。个别患

者胸椎片评估也有价值，尤其是有可疑骨折的地方。一旦发现骶骼关节X线片上有具有诊

断价值的改变，那么定期对髋关节进行放射学评佑就是有意义的。骶髂关节和脊柱的核磁

共振(MRI)检查在AS疾病活动性的评估中使用得越来越多。虽然迄今为止它还没有进人ASAS

的核心指标，但是最近的数据表明，MRI对于患者临床试验和日常护理都是有作用的，因为

它可以方便地获得脊柱炎症的客观证据2。

1.3AS的最佳治疗要求非药物与药物治疗相结合的模式：有研究回顾了大量关于AS的非

药物治疗的文献，但没有确切的研究进行药物治疗和非药物治疗的结果之间的比较。工作

组的共识是药物治疗和非药物治疗是互补的，而且在AS患者治疗的初期和进行当中都是有

价值的。这种结合治疗的方法是否同等地适用于早期和晚期As或活动期和非活动期AS还

没有定论。疾病随着时间的进展是在垂直轴上自上而下地发展的，而且强调了非药物治疗

贯穿整个疾病过程的重要性，提出早期使用NSAIDs类药物和对难治性AS患者可供选择的

治疗方法，也给出了伴随外周关节疾病的治疗方法。

2关于AS的特殊治疗模式

2.1AS的非药物治疗：包括对患者进行教育、规律锻炼，个人的和集体的物理治疗也包括

在内。而患者联盟和自助组也是有用的。最近关于AS的物理治疗的随机临床试验表明，家

庭锻炼能够比对照组在较短期内改善功能[3]。监护下训练较之家庭训练并没有表现出在疼

痛和功能方面的改善，但是患者的整体评价较之分组治疗的患者有明显的改善。对特殊的

理疗模式还没有进行过很好的研究。有证据(Ⅰb水平：随机对照试验)支持温泉疗法对于

AS患者有3个月的疗效但不会更长，而且有较好的价一效比。一个对照研究中表明患者教

育对AS患者的功能改善有短期的作用。没有研究显示教育对于疼痛的作用。教育和行为治

疗在其他方面(如动机和焦虑)也有益处，超过12个月。未研究患者联盟和自助组对疼痛和

功能的疗效。

2.2NSAIDs：被推荐作为治疗AS患者疼痛和晨僵的一线药物疗法。对高胃肠反应风险者，

可以选用非选择性的NSAIDs加胃黏膜保护剂，或是使用选择性COX-2抑制剂。对于NSAIDs

可以短期(6周)改善脊柱痛、外周关节痛，其功能是有令人信服的证据的。昔布类药也同样

有效，而且可以非常明显地改善脊柱痛和功能，但是对外周关节痛没有描述。不同NSAIDs

的对照研究并没有揭示某种药物的明显的优越性

近来的随机临床研究比较了塞来昔布连续用药和在需要时间断使用的疗效，结果表明连续

使用在2年内延缓了AS的放射学进展。这是第一个表明连续用药有改善疾病结果的作用的

研究，但还需要进一步的研究。

NSAIDs和昔布类药的胃肠毒性在近来的EULAR关于髋关节炎的推荐治疗中已经有很细致的

描述。总之，NSAIDs导致的胃肠道出血风险增加是剂量依赖性的，使用胃黏膜保护剂可以

减少此种风险。昔布类药较之NSAIDS有着较低的严重胃肠道事件的发生率4。NSAIDs的胃

肠毒性反应还可能与已经认识到的NSAIDs胃病的危险因素(年龄、同时服用皮质激素等因

素)有关。

与抗炎药物相关的心血管方面的毒性作用的证据迅速增加。被看作罗非昔布心脏毒性作用

的最初信号现在也见于大量的其他不同的昔布类药物的临床试验中，现有的证据表明非昔

布类NSAIDs可能也有这种结果(未发表的数据)。普通的NSAIDs或是昔布类药物的选择应

该基于患者发生胃肠溃疡的风险预测，同时也应该考虑到心血管疾病的伴随危险因素。

2.3镇痛药物：(例如对乙酰氨基酚和阿片类药)可能被用于那些对NSAIDs疗效不好、有禁

忌证和/或耐受性较差的患者。对乙酰氨基酚和其他单纯镇痛药在AS中的应用还未有前瞻

性研究。在其他骨与肌肉疾病的Ⅰa水平(随机对照试验、荟萃分析)的研究中对乙酰氨基酚

的胃肠毒性与对照组相比并没有显著性升高[5]。

2.4注射皮质类固醇激素：骨与关节的局部炎症可以考虑直接注射皮质类固醇激素，全身

使用激素治疗中轴疾病目前还缺乏证据。局部炎症是AS的主要特征，可以发生在许多不同

的骨与肌肉处，包括中轴关节(最常见的是骶髂关节，但是也可以发生在肋椎关节和胸骨柄

关节)、外周关节(通常是不对称的寡关节炎，多见于下肢)、附着点炎(足底筋膜炎、足跟

炎、膑韧带插入附着点炎、累及附近胫骨粗隆)在小样本随机临床研究中(Ⅰb水平的证据)

显示关节内或关节周围注射激素对于骶髂关节炎的疼痛是有效的。还没有临床研究评估AS

患者外周关节关节腔内注射激素的有效性和对附着点炎局部激素注射的使用，虽然专家组

感到对于某些患者是有帮助的，但是一定要考虑到潜在的毒性作用包括肌腱断裂。

2.5DMARDs：还没有关于DMARDs治疗中轴关节疾病的有效性的证据(包括柳氮磺吡啶和甲

氨蝶呤)。

柳氮磺吡啶在外周关节炎的患者可以考虑使用。关于柳氮磺吡啶治疗AS的有效性己有证据

(Ⅰa水平)，但还没有定论。最近的荟萃分析评价了其治疗脊柱症状和外周关节症状的不同

反应。分析数据显示柳氮磺吡啶与安慰剂比较在背痛[ES(疗效范围)-2.38,95%CI

5.78-1.03]或躯体功能方面(ES0.20,95%CI-0.77-1.18)的差异无统计学意义。关于柳氮

磺吡啶治疗脊柱关节炎的长期的试验通常都支持对于外周关节炎的疗效而不是对于脊柱

炎，尤其是那些有较长病程的患者。有必要在那些病程较短的中轴关节疾病的患者中进行

柳氮磺吡啶和其他DMARDs的有效性的研究。在一个回顾性试验中，经柳氮磺吡啶治疗3年

的患者与安慰剂组相比，外周关节的症状发作率明显减少(P<0.05)。一个观察性的试验并

没有显示柳氮磺吡啶对于外周附着点炎有任何疗效(Ⅳ水平证据：专家委员会的报告或意见

或来自受人尊敬的专家的临床经验或以上两方面的资料)。专家组感到柳氮磺吡啶对于外周

关节的症状(推荐的平均强度为6.53，均数的标准误为0.48)较之中轴关节(推荐的平均强

度为2.80，均数的标准误为0.60)有着更强的相关性。一个随机对照试验回顾显示AS使用

柳氮磺吡啶可以降低急性葡萄膜炎的再发生率。柳氮磺吡啶的毒性作用较常见，但是较温

和，包括胃肠道症状、皮肤黏膜症状、肝酶的异常和血液学指标的异常。

目前还没有关于甲氨蝶呤治疗AS的荟萃分析资料，只有系统的综述回顾并不能得出结论。

因此，来自文献的最好的结论是Ⅰb水平的，有3篇是经过鉴定的随机对照的临床试验。汇

总了那些可能并不能揭示甲氨蝶呤在外周关节疼痛和功能方面有有意义的疗效的试验结

果。惟一的研究报道个别关于外周关节治疗结果，并不能认为治疗有意义。关于甲氨蝶呤

副作用的最常见的报道是发生恶心、肝脏功能异常。叶酸盐是防止胃肠道和皮肤黏膜副反

应的有效药物。

几乎没有证据支持其他DMARDs可以普遍使用在AS的其他关节炎症中。有Ⅲ水平的证据(非

试验性的描述性研究，如比较的、相关的、病例对照研究)显示静脉使用二膦酸盐在中轴的

疼痛和功能方面有明显疗效，但是该研究并没有更有力的进一步评估其对于外周关节疾病

的治疗效果。进一步的随机对照试验有必要来回答这个问题。副反应包括输注后暂时的关

节痛和肌痛，以及急性时相反应的淋巴细胞减少和C反应蛋白(CRP)增高。开放性试验表明

沙利度胺对于脊柱疾病的有效性，但是毒性作用较明显，如果考虑沙利度胺与严重的出生

缺陷和潜在的不可逆的周围神经病变的相关性时，专家组认为沙利度胺的毒性作用比潜在

的治疗意义更大6。

2.6抗TNF治疗：这种治疗应该给那些尽管接受过ASAS推荐的传统治疗但是仍有持续的

高的疾病活动性的患者。没有证据支持在中轴关节受累的患者必须先使用DMARDs或与抗TNF

治疗同时使用。随机对照试验(Ⅰb水平证据)支持TNF阻滞剂etanercept和infliximab在

脊柱疼痛、功能和外周关节的使用。疗效范围是大的，具有ASAS20反应的NNT(需治疗的患

者数量)是低的。Adalimumab是最近的一种TNF对抗物，研究显示治疗RA有效，Ⅲ水平的

研究证据也可以证明其治疗AS是有效的。

TNF阻滞剂起效非常迅速，治疗效果随着持续的治疗可以维持3年多。中断治疗临床复发概

率较高。虽然在RA中infliximab加用甲氨蝶呤可以改善临床结果和减少副作用，但是还

没有证据支持在AS中加用甲氨蝶呤有任何额外的益处。ASAS工作组已经发表了一份关于在

AS最初使用抗TNF治疗的综合的、循证的共识，以确定适合的治疗候选者。

抗TNF治疗的毒性作用包括皮下注射时的注射点反应(etanercept和adalimumab)和静脉

用药时的罕见的输液反应(infliximab)。开放性试验显示治疗可以增加感染的风险，尤

其是结核。结核杆菌的筛查现在是抗TNF治疗前的常规。脱髓鞘病变、狼疮样综合征和原

有的充血性心力衰竭的恶化己经在系列的个案中报道，准确的发生率还不知道。

虽然抗TNF治疗比传统的AS治疗要昂贵的多，但是一个正规的价效分析显示疼痛和功能的

巨大的改善可能要远高于昂贵的治疗费用，因为治疗缓解期间患者的功能和生产力被保持

下来7。进一步的经济学评价会证实这种假设。

目前还没有充分的证据可以支持白细胞介素(IL)-1在AS的治疗中的作用。

2.7全髋关节成形术(THA)：应考虑在难治性疼痛、残疾、放射学上有结构破坏的患者中使

用，与年龄无关有些患者脊柱的外科手术，如矫正性截骨术和稳定性操作将是有价值的。

关于全髋关节成形术的最好的证据是Ⅳ水平的，一些前瞻性研究显示手术后患者表现出疼

痛明显减轻和功能改善8。虽然年龄和性别预示着THA的翻修率，但是在AS中翻修率不是

很高。THA后异位骨化和再强自率在AS中没有增高。共同的临床经验是异位骨化在AS患者

中发生率不高，依赖于外科的技术，而且有可能被NSAIDs的使用所影响，常规在术前使用

NSAIDs进行预防。在术前晚间服用NSAIDs(常规使用)不会对围术期的出血或并发症有影响。

专家组认为NSAIDs治疗没有必要不间断地在整个TIIA期使用。在长期的观察中灌注水泥

和不灌注水泥的人工髋关节在耐用性和并发症方面并没有较大的差别，但是THA在较年轻

的患者通常使用不灌水泥的假体，因为在后来的修复中要容易一些(与骨结构的丧失有关)。

脊柱的外科手术在AS中有许多适应证，包括脊柱后凸、没有代偿即失去水平的视野、疼痛

的脊柱假关节和Andersson障碍、脊柱骨折导致的疼痛和节段性不稳定，和一些少见的神

经系统的并发症如椎管狭窄、脊髓病和罕见的马尾综合征。闭合性楔形腰椎截骨术用来修

复脊柱后凸畸形导致的残疾，可以在恢复平衡和水平视野方面得到极好的功能恢复。融合

术可以考虑在那些由于脊柱假关节和Andersson障碍所致的脊柱节段性不稳定的患者中使

用。颈椎的外科矫正手术用于有特殊适应证的AS患者，要以个别患者为基础。

总之，ASAS与EULAR的专家组关于AS治疗推荐方案的以上10条基于最可靠的证据，作为

提供患者治疗和监测的指导，这是一个重要的开始点，但这只是推荐而不是指导方针。推

荐方案是基于目前的研究证据的，它将会被规律地更新，随时紧跟AS治疗的新发展。