青海大学研究生院

辣椒素受体在卒中及其危险因素中的研究进展

马甜;张淑坤;吴世政

【期刊名称】《中国脑血管病杂志》

【年(卷),期】2016(013)001

【总页数】4页(P51-54)

【关键词】卒中;危险因素;高血压;糖尿病;血脂异常;辣椒素受体;综述

【作者】马甜;张淑坤;吴世政

【作者单位】810016西宁,青海大学研究生院;青海省人民医院病理科;青海省人民

医院神经内科

【正文语种】中文

1997年，Caterina等[1]成功克隆出一个能被辣椒素激活的受体,并被命名为辣椒

素受体，根据其通道结构及特性，属于瞬时受体电位香草醛(transientreceptor

potentialvanilloid,TRPV)亚家族，且辣椒素受体为TRPV亚家族首次克隆出的

受体蛋白，故又名TRPV1。大量研究表明，TRPV1参与了卒中及高血压、糖尿病、

血脂异常、肥胖等卒中危险因素的病理生理过程，并发挥重要的保护作用。笔者重

点综述了TRPV1在上述疾病中的相关研究。

1.1TRPV1的结构

瞬时受体电位(transientreceptorpotential，TRP)通道是一类介导非选择性阳离

子内流的通道蛋白，广泛分布于外周和中枢神经系统。现已从真菌(酵母)、鱼类、

昆虫及哺乳动物中发现了50余种TRP通道，其中哺乳动物的TRP主要分为

TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPA、TRPP6个亚家族[2]。TRPV家族至少

发现有6个亚型，即TRPV1～6。TRPV1～4均为热传感器，因而在结构和功能上

具有较多的相似性，但它们的激活阈值温度不同[3]。TRPV5和TRPV6对钙离子

具有高选择性[2,4]，TRPV5参与肾脏中钙的重吸收，并且与肾结石的多样性有关

[5]；TRPV6主要调控肠道中钙的吸收[6]。TRPV1cDNA碱基对为2514bp，相

对分子质量约为95×103，编码838个氨基酸，主要以同源四聚体的形式存在，

是一类具有6个跨膜区的膜蛋白[1]。第五和第六膜蛋白构成TRPV1通道的孔区，

此结构参与辣椒素激活TRPV1的调控过程，第一至第四膜蛋白对称分布在孔区的

四角[7]。TRPV1的N端(氨基端)和C端(羧基端)均在胞内,N端亲水区(432个氨

基酸)包含蛋白激酶A磷酸化位点和3个锚蛋白重复序列(ankyrinlikerepeat

domain,ARD)；C端(154个氨基酸)包含TRP及Ca2+/钙调素(calmodulin，

CaM)结合结构域、蛋白激酶C磷酸化位点和磷酯酰肌醇二磷酸结合位点[8]。

TRPV1通道上研究明确的一个区域为辣椒素结合位点，其位于第三膜蛋白的胞质

区(Tyr511、Ser512)和第四膜蛋白(Leu547、Thr550)附近,辣椒素通过氢键与

TRPV1相互作用，Ser512在识别pH和辣椒素门控中具有关键性的作用[9]。

TRPV1通道的经典激动剂辣椒素是一种从茄科植物辣椒的成熟果实中提取的有效

成分，其不仅被广泛应用于食品添加，目前也是临床治疗药物的研究热点。在啮齿

类动物研究中发现，辣椒素可特异性激活特异性受体TRPV1[10]，对动脉粥样硬

化、代谢综合征、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、心肌肥厚、高血压和卒中有一

定影响。

1.2TRPV1的分布及生物学特点

TRPV1最早在感觉神经元中被发现，其广泛分布于哺乳动物无髓鞘的C类和部分

少髓鞘的Aδ类感觉神经纤维[4]，遍及中枢及外周神经系统、呼吸、消化、心脑

血管和泌尿系统等，且非神经组织中也有TRPV1的表达，如血管内皮细胞、平滑

肌细胞、炎性细胞、脂肪组织、呼吸道平滑肌细胞、上皮细胞、肥大细胞、膀胱上

皮细胞、皮肤的角质细胞等[4,11-12]。TRPV1位于多类细胞的胞膜及膜性细胞器

(内质网膜、囊泡膜)上，介导阳离子(Ca2+、Mg2+、Na+)顺电化学梯度跨膜流动，

但对Ca2+和Mg2+有相对特异性，为其他阳离子的5～10倍[2]。

TRPV1受体能被多种介质激活，已证实有辣椒素等香草酸类化合物、

H+(pH<6.0)、热刺激(>43℃)、机械刺激、乙醇、活性氧和硫化氢[2]，细胞内

Ca2+的减少及胞外渗透压的改变等[13]，同时TRPV1也可被多种神经性和炎性介

质，如缓激肽、P物质、CaM基因相关肽(calcitoningene-related

peptide,CGRP)、前列腺素、三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)、脂质

过氧化物和神经生长因子等直接或间接激活[4]。TRPV1与配体结合后，以Ca2+

为主的阳离子内流，而胞内Ca2+浓度的改变在细胞基本活动中起重要作用，如调

控递质释放、肌肉收缩、神经元的活动、细胞增殖、凋亡及基因转录等。

缺血性卒中是一种由于脑局部血液循环障碍所导致的急性神经功能缺损综合征。近

年来国内外在应用改善脑血液循环、神经保护及其他疗法治疗卒中方面均有很大进

展，但其有效治疗和预防措施仍需深入研究。亚低温治疗卒中在动物实验及临床试

验中均获得良好疗效[14]。然而,很少有药物同时具有神经保护和降低体温的功能。

近年关于TRPV1通道的研究结果发现，向侧脑室或腹腔注射其激动剂rinvanil均

可降低缺血再灌注小鼠体温及减少脑梗死体积，发挥长时间的神经保护作用[15]。

Cao等[16]进一步研究发现，TRPV1诱导的低温治疗具有持续性、可重复性、可

逆性，在低温治疗范围内缺血-再灌注小鼠血压、心率、脑血流量无明显变化，并

且TRPV1低温治疗的保护作用最长可持续至缺血-再灌注第7天。TRPV1不仅在

卒中低温治疗中发挥重要作用，而且在卒中的预防中也有一定的临床意义。徐兴森

[17]的研究显示，(1)TRPV1在大鼠和小鼠的脑动脉中均有表达，免疫荧光显示其

主要分布在血管内膜和外膜。(2)长期进食辣椒素，可以上调脑动脉中TRPV1和内

皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesyntha,eNOS)的表达，改善脑动

脉的舒张功能。这种作用可以被TRPV1拮抗剂、eNOS抑制剂等所阻断，在

TRPV1基因敲除小鼠中减弱，在TRPV1转基因小鼠中增强，而且随着辣椒素浓度

的增加(10-9～10-5mol/L)，其作用越来越强。(3)长期激活TRPV1可降低卒中

易感型自发性高血压大鼠脑动脉的厚度，延缓卒中的发生。

此外，TRPV1在缺血性疾病(心、肺、肾脏等部位)中的保护作用也已被证实，其

可能的机制包括神经递质的释放、炎性反应和氧化应激的抑制作用等[18-19]。近

年的研究热点远端肢体缺血后处理，可以减轻大鼠心肌缺血-再灌注损伤，减少心

肌梗死体积，降低肌酸激酶和心肌肌钙蛋白Ⅰ，改善心功能。这一保护机制是通过

TRPV1上调CGRP和SP发挥作用,缺血后处理前给予CGRP、P物质抑制剂可阻

断该保护作用[20]。而敲除TRPV1基因后，可引起CGRP、P物质等神经肽释放

障碍,心肌缺血后心脏易损性增加[21]。Gao等[22]研究报道，长期食用辣椒素可

改善高盐饮食所致的心肌肥厚和纤维化，保护心肌免受氧化应激诱导的损伤。这一

作用与TRPV1上调心肌组织中过氧化物酶体增殖体激活受体(peroxisome

proliferatoractivatedreceptor,PPAR)、解偶联蛋白2(uncouplingproteins2，

UCP2)的表达并抑制诱导型一氧化氮合酶生成有关。研究证实，对短暂性脑缺血发

作或脑梗死患者进行肢体远隔部位(双上肢加压)缺血预适应，可以明显改善缺血性

卒中导致的神经功能损伤，改善脑血流及代谢，并且可以防止脑梗死的再发生[23]；

在缺血性脑血管疾病发生的病理过程中，炎性反应、氧化应激、凋亡参与血-脑屏

障完整性的破坏及神经元的损伤，TRPV1是否能够通过上述机制调节神经保护功

能，有待于进一步研究。另外，在卒中内源性保护机制研究中，张小楠[24]发现，

对大鼠进行缺氧预处理及局限性脑梗死24h后，大鼠大脑皮质TRPV1在基因水

平表达上调9.9707倍，并在缺氧预处理保护作用中发挥作用，但其下游调节通路

尚不清楚，需进一步了解。

3.1TRPV1与高血压

高血压是卒中的主要危险因素和重要病因，控制血压是防治卒中最好的一级预防。

中国高血压防治指南2010指出，血压与卒中发病危险呈对数线性关系，单纯收缩

期高血压降压治疗试验显示，收缩压每降低10mmHg(舒张压降低4mmHg)，

卒中风险降低30%；舒张压降压治疗显示，舒张压每降低5mmHg(收缩压降低

10mmHg)，卒中风险降低40%[25]。

有研究显示，在所有的心血管系统血管床中均有辣椒素敏感感觉神经的分布，尤其

在阻力动脉中[26]。Bratz等[27]发现，支配血管活动的神经纤维、血管内皮细胞

中的TRPV1受各种因素刺激后,通过释放多种活性肽参与外周血管张力及血压的调

节,其中以CGRP、一氧化氮为主。研究表明，TRPV1参与髙血压的病理进展,在醋

酸脱氧皮质酮-盐诱导高血压大鼠、自发性高血压大鼠中均发现TRPV1表达异常，

给予特异性激活剂激活TRPV1后，血压降低明显[28]。杨大春等[29]在长期应用

辣椒素激活TRPV1后发现，血管紧张素Ⅱ诱导的缩血管作用下降，其机制可能与

减少血管平滑肌的血管紧张素Ⅱ1型受体的表达有关。然而也有研究报道，辣椒素

激活血管平滑肌TRPV1受体，由于Ca2+的大量内流，引起的直接效应是血管收

缩[30]。由此提示，辣椒素对血管张力和血压的综合影响可能存在复杂的相互作用

和反作用。综上分析，TRPV1在心血管系统中起保护作用，但其激动剂在不同疾

病状态，不同动物、不同组织中的用量及使用的急缓、不良反应等方面尚待进一步

明确。

3.2TRPV1与糖尿病、血脂异常

高血糖是卒中发病的独立危险因素。糖尿病患者脑梗死平均发病年龄较非糖尿病患

者早5年[31]。血脂异常、动脉粥样硬化也是卒中常见病因[32-33]。细胞内

Ca2+内流或其信号通路的紊乱均可影响高血压、胰岛素抵抗、肥胖3种病理状态

的发生发展。研究显示，激活糖尿病大鼠TRPV1受体可改善血糖、胰岛素和胰高

血糖素样肽1水平[34]。Akiba等[35]在动物实验及离体细胞实验中首次证实，大

鼠的胰岛β细胞中存有丰富的TRPV1受体，辣椒素可在体外呈浓度依赖性地促进

胰岛β细胞分泌胰岛素，并且该效应可显著被TRPV1受体拮抗剂辣椒卓平或乙二

胺四乙酸(钙螯合剂)所拮抗减弱。长期食用辣椒素可降低空腹血糖，显著改善肥胖

小鼠的糖耐量受损，其机制涉及激活TRPV1可上调血管内皮细胞中的蛋白激酶

A/UCP2通路，从而减少活性氧簇的生成，增加一氧化氮水平[36]。高脂饮食诱导

肥胖小鼠腹部脂肪组织中的葡萄糖转运子4(glucotransporter4,GLUT4)的表

达水平显著下调，而同时增加辣椒素的摄入可防止GLUT4下调，改善高脂饮食诱

导的胰岛素抵抗[37]。进一步研究显示，易发动脉粥样硬化ApoE基因敲除的小鼠

与ApoE+TRPV1基因敲除的小鼠比较，体外激活TRPV1可增加胆固醇的流出和

降低胆固醇的摄取，从而减少血管平滑肌细胞内脂质的积累；在体外，长期激活

TRPV1不仅能降低脂质沉积，而且可减慢动脉粥样硬化进程[38]。以上结果表明，

辣椒素激活TRPV1对高血压、高血脂、高盐、高血糖状态下造成的血管功能损害

均具有显著的保护作用。

3.3TRPV1与肥胖

肥胖是一种脂肪代谢紊乱并伴有炎性反应的疾病，并且肥胖易导致高血压、高血脂、

糖尿病的发生。多项研究表明,辣椒素具有明显的减轻体质量作用[39-40]。长期激

活TRPV1能减轻体质量，减少腹部脂肪的堆积。这一理论已在动物实验和临床研

究中得到证实[41]；辣椒素激活TRPV1，可上调脂肪细胞缝隙连接蛋白43的表达，

抑制前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化,促进体内外脂肪分解，重塑脂肪[40]；并且

膳食辣椒素能增加饱腹感，减少能量和脂肪的摄入，上调脂联素及其受体的表达，

降低肥胖/糖尿病小鼠代谢失调，对肝脏和脂肪组织中PPARα和TRPV1的表达/

活化发挥作用[39]。

综上所述，TRPV1参与了卒中及高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖等危险因素的

发生发展。通过对其进行调控，TRPV1有望成为脑血管疾病新的治疗靶点。目前，

虽然有TRPV1在上述方面的大量研究，但主要集中于科研领域，尚缺乏TRPV1

门控机制、胞内信号转导确切机制及来自人群的样本。我们期待有更多的临床研究

来阐述TRPV1通道在脑血管疾病及其危险因素中的具体作用。

医院病理科(张淑坤)，神经内科(吴世政)

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