2014年第31卷第3期
熊胆粉的药理学研究进展
寇冠军 ,张晨 ,王作林 ,徐强 ,王保和
(1.天津中医药大学,天津300193;2.天津中医药大学第二附属医院,天津300150)
[摘要] 从组成成分、药理学作用、工艺比较等方面探讨研究熊胆粉的作用及药用价值。经查阅相关文献资料,进行整理、分
析、归纳,综述熊胆粉的成分、药理学作用等。为深入研究其药理学机制、熊胆粉复方药物的研究提供参考。
[关键词] 熊胆粉,药理学作用,研究进展
[中图分类号] R282 [文献标识码] A [文章编号]2095—3593(2014)03—0142—04
Study Progress on Pharmacology of Bear Bile Power
KOU Guan-jun ,ZHANG Chen ,WANG Zuo—lin ,XU Qiang ,WANG Bao.he。
(1. 。, University of Tradition Chinese Medicine,孔Ⅱ, n 300193,China;
2.Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Tradition Chinese Medicine, n H 300150,China)
[Abstract]This article discuss the effect and medicinal value from the composition,pharmacological effects,preparation process.Re—
view,analysis,conclude,sum up the composition of bear bile power pharmacological effects etc by accessing to relevant data.Provide ref-
erences for further study of its pharmacological mechanism and compound medicine.
[Key Words] Bear bile power;Pharmacological mechanism;Study progress
国家药典附录载有熊胆,引流熊胆药名熊胆
粉 。熊胆粉为黑熊属或熊属动物黑熊(Selenarctos
thibetanus G.Cuvier)及棕熊(Ursus arctor Linnaeus)
经胆囊引流术后的胆汁干燥品,属于我国传统珍稀
药材。熊胆粉的主要成分是熊去氧胆酸,但熊去氧
胆酸仅具有熊胆粉的部分功效 J。熊胆粉性寒,味
苦,无毒。归肝、胆、脾、胃经,具有清热、平肝、明日
之功效。可用于治疗惊风、抽搐、目赤肿痛、黄疸、胆
囊炎、咽喉肿痛、恶疮痈肿等症 I4 J。如《新修本草》
载“疗时气热盛变为黄疸、暑月久痢、疳疾,心痛,疰
忤。”《本草纲目》日“疗目赤障翳,多年痔疮,蛔虫病,
小儿惊痫抽筋。”《本草求真》载“功专凉心平肝,惟其
凉心,所以能治心痛疰忤热邪等症;惟其平肝,所以
能治目赤翳障,恶疮痔漏等症。”《本草备要》载“苦
寒,凉心平肝,明目杀虫。治惊痫五痔。”_5’6_
1成分研究
现代研究证实 ,其主要化学成分是结合型胆
[基金项目] “重大新药创制”科技重大专项创新药物研究开发技术平台建
设一心脑血管疾病中药新药临床评价技术平台及规范研究(课题编号:
2012ZX09303_o104301、
[作者简介]寇冠军,男,在读博士研究生 研究方向:心脑血管疾病中医药
防治,中药临床评价。E-mail:zxkzs2010@126.corn
[通讯作者]王保和,男,教授,博士生导师。研究方向:心脑血管疾病中医
药防治,巾药临床药理,中药临床评价。E-mail:wbh3423@sina tom
・142・
甾酸、牛磺熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、结合型熊去氧胆
酸、结合型鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸及蛋白质、肽、
微量游离氨基酸、微量胆色素、胆固醇、脂肪酸、微量元
素等。罗强等 经结构鉴定熊胆粉中含有9种单体化
合物,包括4 ,7一二羟基异黄酮、4 ,5,7三羟基异黄
酮、4 ,7.二羟基.6一甲氧基异黄酮、4 .甲氧基一7.羟基异
黄酮、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)、牛磺鹅去氧胆酸
(TCDCA)、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆固醇等。简龙
海等¨。。采用液相色谱一四极杆.飞行时间质谱(LC QT—
OF/MS)同时结合化学反应进行分析,新发现了熊胆
粉中新的胆汁酸结构。确定有4个氧化产物的结构,
其中含3个同分异构体。高晶等¨ 报道熊胆粉中的
成分可分为六大类,包括胆汁酸类、胆色素类、胆固醇
类、微量元素类、氨基酸类以及磷脂、蛋白、肽类、无机
盐和水等。其中胆汁酸类包括胆汁酸含量为70%~
80%,含有胆酸(CA)、熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆
酸(CD—CA)、去氧胆酸(DCA)、牛磺熊去氧胆酸(TUD—
CA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)等。
2药理学作用
现代药理证实_1 , 熊胆粉具有抗菌、解热、镇静、
抗炎、解痉、抗惊厥、溶解胆结石、利胆保肝、降血糖以
及抗肿瘤等多种生理活性。此外对心血管系统亦有一
定的影响,能舒张血管、降血压、降血脂和抗血栓形成。
2014,Vo1.31,No.3 药物研究
现代医学常将其应用于眼疾、痔疮以及胆结石、胆汁反
流性胃炎、病毒性肝炎、胆源性胰腺炎、脂肪性和酒精
性肝病、药物性肝炎等胆汁淤积类肝病 ,¨J。
2.1心、脑血管系统作用
2.1.1心脏保护有研究表明_1 ,熊胆粉能增加冠
脉流量,降低心肌耗氧量,降低冠脉阻力。能明显增加
心输出量,增强心肌缩力,心率减慢。对于家兔心肌细
胞氧代谢,在有氧呼吸时明显抑制,缺氧呼吸时能抑制
乳酸生成。金花淑等¨ 将Wistar大鼠、乳鼠心肌细胞
原代单层培养5~7 d后,用组织学方法和生化指标测
定方法研究熊胆粉对缺氧缺糖心肌细胞的影响。结果
显示实验组心肌细胞糖原含量明显增多,琥珀酸脱氢
酶活性明显增强,乳酸脱氢酶活性明显降低,超微结构
的损伤性变化明显恢复心肌细胞膜酶释放,也明显降
低至接近正常水平。徐静 将558例冠心病患者随
机分为治疗组和对照组,治疗组给予熊胆救心丸,对照
组使用速效救心丸,观察指标选择心电图,结果显示熊
胆救心丸组疗效显著。许均黎¨ 观察32例老年心绞
痛患者,治疗组在内科常规治疗的基础上加用引流熊
胆治疗,结果提示引流熊胆具有较强的止痛、镇静作
用,可用于抗心绞痛治疗。
2.1.2脑保护 丁涛等l19,201研究精制熊胆粉高剂
量组(26 mg・kg )给药时,能明显延长大鼠体内血
栓形成时间。对于血瘀模型大鼠可抑制血栓的形
成,降低血液粘度;对脑梗死时血小板的活化具有明
显抑制作用,抑制脑血栓的形成。此外,注射用熊胆
粉还可明显减少脑梗塞面积,改善组织病理学的变
化,减轻大鼠中动脉脑缺血再灌注损伤。张庆镐
等 研究表明注射用熊胆粉可以降低血液黏度,改
善血栓性缺血的脑组织病变程度,降低毛细血管通
透性,并且可降低损伤脑组织中丙二醛(MDA)水平,
保护超氧化物歧化酶(SOD)活性。富苏等 。 将70
只SD大鼠行pMCAO造模术后,分为5组分别灌胃,
并行Na ̄ow.Alley comer Test检测大鼠神经行为的改
变,观察HE染色后缺血侧脑组织病理学改变,检测
缺血半暗带皮层神经细胞凋亡水平。结果表明熊胆
粉可促进脑缺血损伤大鼠的神经功能恢复,减少神
经细胞凋亡,减轻脑组织病理损害。
2.1.3抗细胞损伤、降血脂闫彦芳等 报道熊胆
粉具有抗ECV304细胞缺氧损伤的作用。采用连二
亚硫酸纳造成ECV304细胞系缺氧模型后,熊胆粉
中的牛磺熊去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸钠对
ECV304细胞株均可明显地降低这种细胞损伤,有一
定的剂量依赖关系,且不出现明显的毒性损伤效应。
刘直等 实验研究表明熊去氧胆酸对于大鼠的胆固
醇、甘油三酯均具有降低作用。其机制可能与熊去
氧胆酸能抑制肝内羟甲基戊二酰辅酶A的活性,减
少胆固醇的生物合成有关。
2.2抗肿瘤作用
孙铁民等 通过动物实验发现1 mg-mL 熊胆
粉能抑制白血病细胞株K562细胞,而20 g・mL 熊
胆粉对小鼠的骨髓瘤细胞SP20有明显抑制作用,且成
活率较对照组有显著差异,提示熊胆粉具有抗肿瘤作
用。崔巍等 采用熊胆粉不同剂量联合环磷酰胺与
单用环磷酰胺比较,治疗结直肠癌转移模型小鼠的作
用,CTX组及CTX联合熊胆粉各组肝脾质量明显低于
模型组(P<0.05),CD4/CD8增加;CD1lb,F4/80细胞
明显降低。不仅能保肝增免,还可通过调节肿瘤微环
境,减少对单核巨噬细胞等的募集,起到抗炎进而抗肿
瘤转移作用。其中熊胆粉低剂量和环磷酰胺联合用药
降低炎症细胞浸润的作用最为显著。王硕 报道熊
胆粉对人肝癌SMMC7721细胞增殖有明显抑制作用,
且呈剂量依赖性,最佳剂量为400 mg・kg~,对于肝癌
H22平均抑瘤率为61.28%。赵锦燕等 报道熊胆粉
能抑制体内微血管的形成,显著促进p21的表达,抑制
CDK2、CyclinE、和VEGF、VEGFR2表达。金昱等 研
究熊胆粉对肿瘤细胞p53蛋白表达的影响,发现熊胆
粉只作用于突变型p53蛋白,而不影响野生型p53蛋
白。周剑寅等 经二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌模型,
使用熊胆粉干预,取肝组织中增殖细胞核抗原(PC—
NA)和平滑肌动蛋白( .SMA),并进行肝脏组织病
理。发现熊胆在一定程度上能够抑制DEN诱发肝癌
的进程,其机制可能与抑制肝星状细胞活化,减轻肝损
害、肝硬化有关。
2.3保肝、消炎、利胆溶石
苏云明等 研究发现熊胆粉能够预防食饵性胆
结石的形成,降低家兔食饵性胆固醇胆结石的发生
率,增加总胆汁酸的含量,降低胆汁当中游离胆固醇
的含量。刘嘉等 研究表明熊胆粉中的成分熊去氧
胆酸5.8~10.6 mg・kg・d。的小剂量即可使胆汁
中胆固醇非饱合化,明确熊胆粉能降低胆汁中胆固
醇和粘液的含量,不但能阻止胆固醇结石形成,而且
还可促进其重新溶解。其机制可能是熊去氧胆酸
(UDCA)及其结合物能够形成特有液晶状的、混浊的
中间相,可使胆固醇超过平衡溶解度进而继续溶解。
刘艳红等_3 报道用熊胆粉配合更昔洛韦治疗巨细胞
感染相关性胆汁淤积性肝炎,结果提示熊胆粉可以
降低总胆红素和直接胆红素,降低胆汁酸水平,减轻
.143.
2014年第3l卷第3期
肝功能损伤,减轻胆管扩张,促进黄疸消退。权明吉
等_3 研究报道熊胆粉具有较好的抑制二甲基亚硝胺
(DMN)诱发大鼠肝纤维化的作用。其机理可能与抑
制KC,减少细胞因子的分泌,进而抑制HSC的激活、
转化,减少胶原纤维合成和分泌有关。
2.4抗茵、抗病毒
郑亿等 经体内、体外实验证实熊胆粉对金黄色
葡萄球菌、大肠埃希氏菌中度敏感;体内抑菌试验对金
黄色萄萄球菌,大肠埃希氏菌感染的小鼠有显著的抗
感染作用。郭建生等 研究发现熊胆粉对6种病毒
有抑制作用,其中对小鼠流感性肺炎有显著抑制作用,
对副流感病毒I型(HVJ)和柯萨奇B族病毒4型
(CoxB4)有显著抑制作用,且对流感致小鼠死亡有显
著的保护作用。邓旭明等 研究提示不同浓度的熊
胆粉滴眼液对于绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌有较强的
抑菌、杀菌作用,稀释后对于3型腺病毒和疱疹病毒有
抑制作用,对于耳肿胀的小鼠有明显的消炎作用。
2.5其他
此外,熊胆粉还有镇痛、抗惊厥、减肥、抗衰老、
抗过敏等作用。
熊胆粉能显著降低2,4一二硝基苯酚所致大鼠的
体温升高,对热板及醋酸引起的疼痛有明显镇痛作
用 。姜英芝等 经小鼠灌胃和腹腔注射熊胆粉证
实其具有镇静、抗惊厥、解热等作用。宋巧梅 报道
熊胆粉能提高血清中超氧化物歧化酶活性,减少血清
中丙二醛含量,增加胸腺指数,改善肠绒毛形态,有助
于延缓衰老过程。研究表明[41 J熊胆粉可显著降低营
养性肥胖大鼠的体重和Lee.S指数,且不影响进食;熊
胆粉可明显减少肥胖大鼠肌肉中的脂肪含量,且不影
响肌肉中的水分含量 。延光海等 通过IgE诱导
大鼠被动皮肤过敏反应实验发现精制熊胆粉高剂量
(100 mg・kg )、中剂量(50 mg・kg )均能明显抑制
大鼠的被动皮肤过敏反应。体外实验也已证实熊胆粉
可明显抑制肥大细胞脱颗粒、组胺的释放、细胞内钙的
摄入以及IL一6、TNF— 、NF—KB、p65蛋白的表达。
3天然熊胆粉与合成熊胆粉
工艺不同的熊胆粉药效学也不同。于淑贤等
通过动物实验证实,人工、天然熊胆粉在小鼠自主活
动、胆汁分泌量等方面差异不大,说明人工熊胆粉在
镇静、利胆方面的作用已经接近或达到天然熊胆粉。
李政 采用红外吸收光谱的傅里叶变换红外光谱
仪,鉴别天然熊胆粉和人工合成熊胆粉、牛磺熊去氧
胆酸(TUDCA)。4000~1800 em~,1 333—800
eln~
,700~400 cm。。谱图基本一致,而区别在于
・144・
1648 cm一、1554 em~、1407 cm~、740 cm 吸收峰
峰强的不同。梁凤锡等 用薄层扫描法测定天然熊
胆与引流熊胆中胆固醇的含量,天然熊胆胆固醇含
量一般为0.56%~0.59%,平均为0.57%;而引流熊
胆一般为0.57%~0.72%,平均为0.64%。
4结语与展望
综上,熊胆粉是名贵药材,临床用途广泛,为肝
胆科、感染科的常用药物。具有广泛的药理学作用,
近年来对其临床药理学作用机制研究更为丰富,但
现在的研究需要更深入地运用现代生化分离技术,
如色谱技术、电泳分离、沉淀分离等技术,提纯其各
个单体,明确其各自的药理学作用,阐明机制,从而
为组分配伍和复方中成药的研究提供依据。同时面
对天然、人工合成熊胆粉不足和实际需求不断增大
的矛盾,尚有待于技术工艺和方法的创新。
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2014,Vo1.31.No.3 药物研究
(上接第141页)
P<0.01,P<0.05),表明益肾壮阳膏对去势引起的
大鼠阴茎勃起功能障碍有明显的恢复作用,表明益
肾壮阳膏有一定的壮阳作用和增强免疫作用。
(2)益肾壮阳膏100、200 mg・kg 剂量组能明
显缩短正常雄性大鼠捕捉雌鼠的潜伏期(与正常动
物比较P<0.05),增加捕捉次数和发生捕捉的动物
百分率,也可使大鼠的射精潜伏期缩短和射精次数
增加。表明益肾壮阳膏对正常大鼠的交配能力有一
定的增强作用。
(3)用泼尼松诱导阳虚大鼠和阳虚小鼠模型,将
益肾壮阳膏200、100、50 mg・kg 各剂量用于动物
外生殖器周围皮肤连续涂抹给药10 d,结果表明益
肾壮阳膏各剂量组均明显拮抗泼尼松诱导的大鼠包
皮腺指数下降(与泼尼松阳虚组比较P<0.05);益
肾壮阳膏50 mg・kg 对泼尼松引起的大鼠体重下
降具有明显的拮抗作用(与泼尼松模型组比较P<
0.05)。益肾壮阳膏3个剂量组260 mg・kg (临床
剂量的2倍量)、130 mg・kg (临床等效剂量)、65
mg・kg (临床剂量的0.5倍量)均可明显增强泼尼
松引起的阳虚小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的百
分率和吞噬指数(与阳虚模型组比较P<0.01);益肾
壮阳膏3个剂量组均对泼尼松引起的大鼠体重下降
具有明显的拮抗作用(P<0.01)。结果表明益肾壮
阳膏对阳虚大鼠的性腺器官指数降低有一定的恢复
作用,对阳虚小鼠的免疫功能有明显的增强作用,对
阳虚小鼠的体重有一定的恢复作用。
通过药效学实验得出如下结论:(1)益肾壮阳膏
对泼尼松诱导的阳虚大鼠体重下降有明显的拮抗作
用,并可拮抗泼尼松诱导的包皮腺萎缩,使包皮腺指
数明显提高。益肾壮阳膏大剂量组能使降低的前列
腺指数明显恢复。(2)益肾壮阳膏对泼尼松诱导的
阳虚大鼠的胸腺指数、脾脏指数及肾上腺指数无明
显影响。(3)益肾壮阳膏可明显拮抗泼尼松引起的
阳虚小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能下降。(4)益肾壮
阳膏130、260 mg・kg 能提高泼尼松诱导的阳虚小
鼠的耐寒能力,在一定程度上增加寒冷条件下的小
鼠存活率,但与泼尼松模型组比较,统计学上未见显
著性差异。(5)益肾壮阳膏大、中、小各剂量组均可
明显提高泼尼松造成的阳虚模型小鼠的体重,但对
阳虚小鼠的耐缺氧能力无明显影响。
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