肌联蛋白

舒张性心力衰竭的发病机制之蔡仲巾千创作

04级临床3班第1小组谭文诗石砚刘征宇

李墨梁运邦陈文昊

摘要：

在心衰患者中，约30%~50%的患者的左室收缩功能正常，心

衰的症状是由于左室舒张功能障碍所致。引起舒张性功能不全并

导致舒张性心衰的机制很复杂，但从概念上可分为心肌自身的机

制和心肌以外的机制两部分。心肌外因素包含血液动力学负荷异

常，心包结构的改变。心肌自身的机制主要包含心肌细胞，包绕

心肌细胞的细胞外基质和刺激自分泌、旁分泌系统发生神经递质

的结构和过程。这些因素一起导致室壁僵硬、心肌顺应性降低、

心肌舒张程度减小，左心室舒张期充盈缺乏，即使收缩能力正常

心输出量仍缺乏及充盈压升高导致肺静脉高压，最终导致肺循环

和体循环淤血的临床综合征。

关键字：舒张性心衰、舒张功能、心肌、充盈压

正文：

自从1984年Doughterty等人首次报导一组左室收缩功能正

常的充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）的患者

以来，心室舒张功能障碍导致的心力衰竭即舒张性心力衰竭

（diastolicheartfailure，DHF）已成为基础和临床研究的热

点。舒张性心力衰竭（DHF）是一组以具有心力衰竭的症状和体

征，射血分数正常而舒张功能（心肌松弛性和顺应性）异常为特

征的临床综合症[1]。由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌

的顺应性下降、左心室在舒张期的充盈受损而使心搏量减少，左

心室舒张末期压增高而发生心力衰竭。DHF可单独存在，称为单

纯（又称孤立性）DHF；亦可与SHF同时出现，称为混合性DHF。

单纯DHF是指收缩功能正常但充盈异常、充盈压升高而导致的肺

循环或体循环淤血的临床综合征。心室收缩功能正常，通常指左

室射血分数（LVEF）≧40%~50%，心衰的症状是由左室舒张功能障

碍所致[2]，Framingham研究标明高血压病是这类患者的罕见的基

本病因。而老年高血压患者早期心脏收缩功能多属正常，而舒张

功能往往已有异常表示[4]。舒张性心衰的发生与患者的年龄有

关。有报导[3]在60岁以下的患者舒张性心衰的发生率15-25%，

60-70岁的患者为35-40%，而在70岁以上的患者高达50%。这些

资料标明舒张性心衰的发生随年龄而增加，这可能与心肌结构和

功能以及神经递质因素随年龄改变有关。这里我们就具体深入的

讨论舒张性心衰的发病机制。

DHF发病机理和病理生理[5]

DHF的发病机制可分为心肌因素和心肌外因素两部分。

心肌因素包含：

1．心肌细胞内因素

1．1钙平衡、钙浓度、钙转运异常

钙平衡、钙浓度、钙转运异常导致胞质舒张期钙浓度的增

加，从而引起主动松弛和主动僵硬度的异常。

当心肌收缩期结束后，开始进入舒张期。肌浆网上的钙泵对

钙离子进行重摄取，胞质内钙离子浓度降低，Tn-C失活，原肌凝

蛋白恢复原位，重新掩盖肌动蛋白位点，即凝蛋白和肌动蛋白脱

离接触，肌肉松弛。这是目前较为公认的心肌舒张模式。钙离子

对心肌舒张功能的影响还不但体现在与心肌肌丝的直接作用上，

对于一些钙离子依赖的蛋白和第二信使，尤其是影响钙离子流

入、释放和再摄取的钙调蛋白，钙离子-钙调蛋白依赖的蛋白激酶

Ⅱ，甚至是心衰时突变基因的转录，其间钙离子都起重要的调节

作用。以下的一些因素都会影响钙离子的自身稳态：

1．1．1清除细胞浆内钙离子通道主要是钠-钙交换泵功能异常。

Hanfuss等[6]曾发现在人类衰竭心肌中钠-钙交换泵水平的

升高与衰减的心肌舒张功能有着密切的联系。另外也有一些研究

标明通过基因转录或转基因小鼠使得钠-钙交换泵表达增加，能增

加钠-钙交换泵的“前向转运”模式，降低舒张期的钙离子浓度。

但是这些研究也标明钠-钙交换泵密度增加时，它们的“反向”模

式转运也会增加（“反向”模式是指钙离子趋向进入而钠离子趋

向离开）。因此，钠-钙交换泵的数量并不是是钙稳态的一个充分

的预测因子。

1．1．2肌浆网钙泵的酶活性降低，使钙离子重摄取异常。

1．1．3调解肌浆网钙泵功能的蛋白磷酸化异常。

受磷蛋白是钙泵的主要调节者，它是钙泵的抑制因子。研究

标明它的抑制作用主要是通过减弱钙泵与钙离子的亲和力，降低

钙离子的摄取效率来达到的。另外发现和正常的心肌相比衰竭心

肌受磷蛋白水平并没有明显的变更，只是它对CAMP或蛋白激酶A

的反应性降低。

钙调蛋白和钙离子-钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ也与钙泵功能

密切的联系。Narayanan等[4]曾利用人工合成的钙调蛋白结合肽

对钙泵的抑制来阐释钙调蛋白对调解钙泵钙离子的泵入速度是有

很大影响的。

1．1．4雷尼丁受体中钙离子的泄漏。

以前曾认为雷尼丁受体主要是释放肌浆网内贮存的钙离子，

启动收缩周期。县研究标明雷尼丁受体的活动对心肌舒张功能也

有影响。雷尼丁受体是一种大分子的蛋白复合物，其中有一种成

份名为他莫克斯结合蛋白（FKBP）。当雷尼丁受体被磷酸化时，

FKBP从复合物中分离。它的分离会扰乱使相邻雷尼丁受体开放闭

合步伐一致的藕联门控通道，同一区域的肌浆网雷尼丁受体就不

会在收缩期统一开放，在舒张期统一闭合，从而出现所谓的“钙

离子泄漏”，继而影响心肌的舒张功能。

1．2心肌肌丝蛋白的异常

肌丝收缩蛋白包含粗肌丝蛋白肌凝蛋白和细肌丝蛋白肌动蛋

白。心肌舒张时，即凝蛋白与肌动蛋白分离、钙离子和TnC失

联、肌浆网将钙离子主动分离均需要ATP酶的水解。这一过程以

及与这一过程有关的肌丝蛋白和ATP酶的任何改变都会影响心肌

的舒张功能。因而心肌舒张是一个耗能过程。要维持正常的舒张

功能，ATP水解产品必须坚持在一个较低的水平，发生一个相对

适当的ADP/ATP比例。当ADP和Pi的浓度增高，或ADP/ATP相对

比例增高时，会出现舒张功能不全。磷酸肌酶的降低会限制ADP

到ATP的再循环，导致能量代谢的异常。

1．3心肌细胞的骨架

心肌细胞的骨架蛋白由微管、中间肌丝（desmin），微肌丝

（肌动蛋白）和细胞浆内蛋白（肌联蛋白、伴肌动蛋白，M-蛋

白）组成。研究已发现一些骨架蛋白的改变可影响舒张功能。如

同型肌联蛋白（titin）的改变可改变心肌的舒张功能和心肌的僵

硬度。当心肌收缩时，titin抑制，储存能量，当心肌舒张时，

titin像弹簧一样伸张，消耗能量，提供动力使心肌恢复初始长

度。但titin在舒张期的伸张受一定限制，这可呵护心肌细胞的

过度拉长。在晚期扩张型心肌病的实验动物发现，titin的同型

异构体和分布发生改变，并引起心肌僵硬度增加。Titin有两种

同型异构体N2B、N2BA。N2BA的顺应性较好，N2B的表达率较

高。同样，在一些压力负荷模型，也观察到了微管的密度和分布

发生异常，伴心肌细胞僵硬度增加，当通过物理或化学作用将微

观解聚合后可将异常的舒张功能改善。

2心肌细胞外因素

2．1细胞外基质包含胶原纤维、基底膜蛋白、蛋白多糖等变更

在舒张功能不全和舒张性心衰的进展中起重要作用。

2．2神经递质和内皮功能的激活

急性和长期神经递质的内皮功能的激活能引起舒张功能的改

变。肾素、血管紧张素系统、交感神经系统、内皮素、一氧化

氮、利钠肽等神经体液因子也与心肌舒张功能改变有关。RAAS的

长期激活已证明可增加细胞外基质中胶原纤维的含量和心肌僵硬

度。另外，神经递质和内皮功能的急性激活和抑制已证明也可改

变心肌的舒张和僵硬度。由于它们不成能在这么短的时间内改变

细胞外基质，因而它们对舒张功能的作用很可能是通过改变心肌

细胞的一个或更多的影响舒张功能的机制而起作用的。如，对一

压力-负荷过重的患者，以ACE阻滞剂、NO供体或间接内皮依赖

的NO供体的药物，可引起左室压力下降。左室充盈加速、舒张完

整，使左室压力-负荷曲线右移，僵硬度下降。另外，心肌还具有

周期性地释放NO的作用，以心内膜下最为明显，并在心肌舒张和

充盈时达到高峰。这种短暂的NO释放也使心肌的舒张性能随心跳

而调节。因此，心脏内皮系统的急性激活增加心室松弛性和僵硬

度是通过改变一个或多个细胞内决定因素而发生的。

心肌外因素

导致心衰的心肌外因素包含血流动力学负荷、舒张早期前后

负荷、心包结构改变等，因它们限制心脏的舒张、心室的充盈及

血液的排出，导致舒张终末期左心室内压升高，引发心衰[7]。

而这些心肌和心肌外因素的改变可导致以下结构和功能的改

变[8,9]：

1.早期松弛异常(Abnormalearlyrelaxation)

等容舒张期始于主动脉关闭止于二尖瓣开放。此期左室容量

虽无变更,但因构形改变而致腔内压力呈指数下降,低至左房压

以下时二尖瓣开放,快速充盈期开始。实际上,主动松弛过程于

主动脉瓣关闭前即已开始,一直延续至二尖瓣开放之后。它是一

能量依赖过程,为收缩过程的反过程,它对能量的需要甚至比心

肌收缩时肌动肌凝蛋白相互作用对高能磷酸盐的需求还高。因此,

老年患者、左室肥厚和慢性反复心肌缺血患者常于收缩功能减低

之前即已存在左室舒张功能紊乱。引起早期松弛异常的原因主要

为:

①心肌肥厚:高血压病患者于收缩功能和室壁厚度尚无异常时,

左室充盈即已受损;当左

室肥厚发生后将进一步损害左室松弛,增加腔室僵度。经过治疗

之后,由于血压下降、松弛改善,或长期治疗使左室肥厚退缩,

则二尖瓣血流可正常化。肥厚性心肌病患者心肌松弛分歧步和延

迟,业已证明,应用钙通道阻滞剂可改善其整体心脏松弛和区域

性同步松弛。

②心肌缺血:急性心肌缺血最早的影响之一是心肌松弛异常。缺

血过程中,舒张功能紊乱

先于收缩功能紊乱,而且持续时间也更长。不管是急性还是慢性,

心肌缺血主要损害左室松弛和主动弹性性质(Passiveelastic

properties)。其他原因,如高龄左室形态学改变,虽非为严重病

理性的,然异常延迟的早期松弛为促发舒张心衰提供一个布景。

糖尿病等也损害左室松弛。

2.心肌僵度(Myocardialstiffness)增加

浸润性心肌病,如淀粉样变、血色素沉着症、弥漫性特发性

纤维化等属限制性心肌病。它们早期无收缩功能下降,然却常出

现舒张性心衰。例如：心脏淀粉样变,有三型舒张功能异常:早

期左室松弛受损,表示左室等容舒张期时间(IVRT)延长,早期

充盈速率(E)减低和早期充盈减速时间(EDT)延长;中期左房压

升高,增加左房前负荷使左室充盈形态正常化;晚期明显增高左

房压,加之僵硬的心室致使形成一个“限制型”(“Restrictive

pattern”),即E波增高、E.A比值增加,IVRT和EDT缩短。

心内膜心肌纤维化(即吕弗勒心肌炎),伴发心内膜和心内膜

下纤维化,造成左室舒张僵

度增加,或称左室顺应性下降。

3.两心室相互作用和心包限制

虽然生理上将左右两心室分开,但二者在解剖和功能上密不

成分,共用室间隔以及由同一心包包绕和位于同一胸腔内。因此,

一旦一侧心室容量或压力负荷过重,势必把室间隔推向对侧,使

对侧心室几何形态改变,顺应性下降或曰腔室僵度增加。左侧对

右侧影响者被称为Bernheim现象,右侧对左侧影响者被称为逆

Bernheim现象。故当急性三尖瓣返流、右室梗塞和于少尿、无尿

情况下大量输液等急性右室容量负荷过重时,或急性巨块肺栓塞

所致之急性右室压力负荷过重等情况下,室间隔左移,造成左室

舒张功能减退。心包疾患对心室舒张也是一个限制因素。

4.充盈时间缩短

持续室速(青年人>180次分,老年人>140次.分)即可损害

舒张期充盈,

并继发肺淤血。中度心动过速伴LBBB者因延长收缩期时间同样

引起充盈受损。

5.心房收缩丧失

后期舒张充盈部分由心房收缩性、左房压、左室僵硬程度决

定。由于心室僵硬，早期充盈受损者更依赖于心房收缩，这些患

者对房颤心房收缩的丧失特别敏感，可导致显著的左室充盈降低

和搏出量的突然降低。

应当指出,以上所述只不过是一个考虑是否存在舒张性心衰

的概念性框架。具体一个患者可同时存在多个病因因素。从以上

分析，我们了解了舒张功能障碍发生的机制，那舒张功能障碍又

是如何导致心衰症状出现的呢？

我们知道，心室舒张期分为心肌弛缓期和主动充盈期两大部

分，前者包含收缩末期、等容舒张期和快速充盈期，属心室主动

充盈过程，后者包含缓慢充盈期和心房收缩充盈期。现已证实，

由于心肌舒张是一个Ca2+被摄入肌浆网，ATP和受体蛋白被磷酸

化的过程，因此心肌弛缓过程需要消耗能量，当心肌缺氧、缺

血、能量缺乏、代谢障碍或心肌肥厚、纤维化、硬化、顺应性降

低，以及心室腔几何图形改变时，使心肌弛缓过程发生障碍。正

常情况下，主动充盈期充盈量约占心室总充盈量的70%～80%，一

旦主动充盈量减少，机体为了包管正常心输出量，必须代偿地加

强心房收缩力，以增加心房收缩期充盈量。当心房失代偿时，心

室所必须的充盈量只能依靠增高心房压力来实现，心房压力增高

有一定限度，当左心房压力>20mmHg可引起肺淤血，>30mmHg可

发生肺水肿。右房压过高可导致体循环淤血，临床上就会发生

CHF[7,10]。

另外，Zile等[1]标明单纯性DHF患者仅存在心脏舒张期

充盈压力和左室容量关系的异常，即增加的左室充盈压和正常的

左室容量。当左室充盈压显著增加时，患者在静息状态下或轻微

活动时即可出现临床症状。经过治疗后，舒张期左室充盈压和左

室容量均下降，患者症状缓解，但心脏舒张期仍存在充盈压力和

左室容量关系的异常。伴随SHF的患者，心脏收缩期除存在压力

和左室容量关系的异常外，还存在每搏射血量减少、心脏收缩力

下降、心脏舒张期充盈压力和左室容量关系的异常，导致舒张期

压力的进一步增加，患者的症状加重。左室舒张期充盈压和容量

关系可以反映心室的顺应性，舒张期压力的增加和松弛功能的异

常标明心脏舒张功能的异常。因此，所有SHF的患者如果存在舒

张期充盈压力的增加，实际上已经存在混合性心衰。

舒张性心力衰竭的机制是复杂的，对于它机制的探讨和不竭

深入的认识对我们采纳有效及时的干预和治疗是非常有利的，这

具有十分重要的临床价值。

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