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UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关

系

周琰;庄荣源;陈朴;谈绮文;张春燕;郭玮;刘天舒;潘柏申

【摘要】背景与目的：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(uridine

diphosphoglucu-ronosyltransfera1A1，UGTlA1)是伊立替康代谢关键酶，

其活性受基因多态性影响显著。本研究探讨结直肠癌患者中，UGT1A1*28和

UGT1A1*6基因多态性与伊立替康治疗相关不良反应之间的关系。方法：入组

2013年4月-2013年12月于复旦大学附属中山医院肿瘤内科接受治疗的消化道

恶性肿瘤患者160例。抽提外周血中基因组DNA，分别采用STR方法和Sanger

测序法，检测UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型，分析UGT1A1基因多态性分布

情况。对其中82例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者进行随访，记录不良反

应发生情况和严重程度，比较不同基因型患者之间的差异。结果：160例消化道

肿瘤患者中，UTG1A1*28(启动子TATA盒区域TA重复次数)野生型TA6/6124

例(77.5%)；杂合子TA6/733例(20.5%)；纯合子TA7/73例(2.0%)。UGT1A1*6

位点(211G>A)野生型GG105例(65.6%)，杂合子GA48例(30.0%)；纯合子AA

7例(4.4%)。82例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者中，*28基因型(TA6/7

和TA7/7)显著增加发生3级以上中性粒细胞减少的风险(58.3%vs0.0%，

P<0.001)，并增加整体不良反应发生率(76.0%vs45.6%，P<0.001)；*6基因型

(GA和AA)、年龄、性别、化疗方案和伊立替康相关不良反应发生无显著相关性。

结论：接受伊立替康化疗的结直肠癌患者，UGT1A1*28位点多态性显著增加中性

粒细胞减少发生的风险，可预测伊立替康引起的骨髓抑制性不良反应，辅助临床选

择合适的化疗方案。%Backgroundandpurpo:Uridinediphosphoglucu-

ronosyltransfera1A1(UGT1A1)isanimportantenzymeformetabolism

ivityofUGT1A1enzymewassignificantlyaffectedby

udyaimedtoinvestigatethecorrelationof

UGT1A1*28and*6genepolymorphismswithirinotecan-bad

chemotherapyincolorectalcancer(CRC).Methods:AnalysisofUGT1A1*28

and*6genepolymorphismswasperformedin160gastrointestinalcancer

patientsadmittedtoZhongshanHospitalFudanUniversityfromApr.2013

toDec.2013byamplifyingthegenefragmentsusingPCR,STRandSanger

-twocaswithCRCtreatedwithirinotecanwere

idence

s:Thedistributionofthe

genotypesin160gastrointestinalcancerpatientswasas

followed:UGT1A1*28wild-typegenotypeTA6/6(124,77.5%),heterozygous

genotypeTA6/7(33,20.5%),andhomozygousgenotypeTA7/7(3,

2.0%);UGT1A1*6wild-typegenotypeGG(105,65.6%),heterozygous

genotypeGA(48,30.0%),andhomozygousgenotypeAA(7,4.4%).Inthe

82CRCcas,theincidencesofgrade3and4neutropeniainthepatients

carryingUGT1A1*28(TA6/7+TA7/7)werehigherthanthointheWT

genotype(TA6/6)(58.3%vs0.0,P<0.001),andincreadthetotalincidence

ofadverevents(76.0%vs45.6%,P<0.001).Therewasnosigniifcant

relevancebetweenUGT1A1*6genotype,age,genderchemotherapyand

sion:IntheCRCcaswithirinotecan-bad

chemotherapy,theUGT1A1*28(TA6/7+TA7/7)genotypesigniifcantly

ingUGT1A1gene

polymorphismsmayguideindividualizedtreatmentandpredictadver

events.

【期刊名称】《中国癌症杂志》

【年(卷),期】2014(000)007

【总页数】8页(P493-500)

【关键词】伊立替康;UGT1A1;基因多态性;不良反应;结直肠癌

【作者】周琰;庄荣源;陈朴;谈绮文;张春燕;郭玮;刘天舒;潘柏申

【作者单位】复旦大学附属中山医院检验科，上海200032;复旦大学附属中山医

院肿瘤内科，上海200032;复旦大学附属中山医院检验科，上海200032;复旦大

学附属中山医院检验科，上海200032;复旦大学附属中山医院检验科，上海

200032;复旦大学附属中山医院检验科，上海200032;复旦大学附属中山医院肿瘤

内科，上海200032;复旦大学附属中山医院检验科，上海200032

【正文语种】中文

【中图分类】R735.3

伊立替康是水溶性喜树碱的半合成类衍生物(CPT-11)，在体内由羧酸酯酶水解转

化成活性形式7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。CPT类化合物是DNA拓扑异构酶

Ⅰ(TopoⅠ)抑制剂。DNATopoⅠ是生物体内重要的细胞核内酶，参与DNA复

制、转录、重组和修复。CPT类化合物的作用机制是参与TopoⅠ作用过程中与

DNA形成的“可切割复合物”，阻碍DNA单链断裂后的修复，继发性造成DNA

双链不可逆性断裂，引发肿瘤细胞死亡［1］。伊立替康联用氟嘧啶类药物、亚叶

酸钙，或联用靶向药物是临床治疗结直肠癌(colorectalcancer，CRC)最常用且有

效的化疗方案［2］。多项研究表明以伊立替康为基础的化疗方案可以提高患者化

疗有效率、无疾病进展生存时间和总生存时间［3－4］。但伊立替康会引起较高

频率的血液系统和消化系统不良反应，所以在我国常用于二线化疗方案。迟发性腹

泻和中性粒细胞减少是常见的由伊立替康引起的不良反应，临床发生率分别为46%

和30%，严重时可致患者死亡［5］。

近年来，诸多研究关注伊立替康不良反应的影响因素，以提高伊立替康临床应用的

安全性和有效性，其中药物代谢相关基因的多态性是引起个体不良反应差异的重要

原因之一［6-7］。UGTlA1是伊立替康活性产物代谢的关键酶，其基因多态性会

使酶的活性发生改变［7-8］。SN-38经UGT1A1代谢为无活性的SN38G后经

尿液、胆汁代谢出体外，其中部分由胆汁排泄入小肠，在肠道细菌β-葡萄糖醛酸

酶作用下又转换为SN-38，继而引发肠黏膜损伤及迟发性腹泻。肠道内的UGTs

酶可催化SN-38为SN-38G，减低SN-38的毒性。因此，UGTs酶的表达及其活

性与伊立替康的疗效、代谢和不良反应密切相关［5,9］。国外研究报道，在高加

索人群中UGT1A1基因启动子区域TATA重复序列多态性(*28位点多态性)和伊

立替康相关的严重粒细胞减少、腹泻的风险增加相关［10］。汉族人群中，

UGT1A1*28多态性发生频率约为15%～30%［11-12］，低于高加索人群；同

时，PubmedSNP数据库检索显示，亚裔人群多见的第1外显子211G＞A(*6

位点多态性)基因多态性发生率约13%～33%。因此，我们认为预测中国患者伊立

替康相关不良反应的发生应综合考虑UGT1A1∗6和UGT1A1∗28位点基因多态性

的影响。

本研究通过检测160例消化道肿瘤患者的UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型，研

究中国人群中UGT1A1基因多态性的分布频率。重点分析了其中82例接受伊立

替康化疗的CRC患者情况，研究UGT1A1基因多态性和伊立替康化疗不良反应之

间的关系。

1.1研究对象

收集2013年4月—2013年12月期间在复旦大学附属中山医院进行基因检测的

160例消化道肿瘤患者(男性106例，女性54例，年龄19～83岁，中位年龄

59.0岁)外周血标本，进行UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性的检测。记录

82例含伊立替康化疗方案的CRC患者出现不良反应的情况和严重程度。82例患

者均无造血功能障碍、无黄疸和消化道梗阻、未伴发急性感染［13］。82例患者

均采用含伊立替康的二线化疗方案，其中采用靶向药物+伊立替康方案42例，非

靶向药物(5-FU、卡培他滨、TMZ等)+伊立替康方案方案40例，伊立替康化疗剂

量均为180mg/m2。

1.2方法

1.2.1UGT1A1基因分型

收集患者治疗期间的EDTA-K2抗凝血2mL。使用QIAamp试剂盒(QIAamp

DNABloodMinikit)抽提基因组DNA，严格按照说明书操作，-20℃保存直至检

测。

UTG1A1*6基因型测定，采用Oligo7软件设计PCR引物顺义链：5’-

AAATAGTTGTCCTAGCACCT-3’，反义链：5’AGCCAGA

CAAAAGCATAGCA-3’。PCR反应条件：94℃，5min；45次循环(94℃，30

s；56℃，30s；72℃，30s)；72℃，5min；4℃，保温。PCR扩增产物采用

BigDyeTeminatorV3.1标记后纯化，在ABI3130测序仪上进行双相测序，测序

结果用Chromas软件进行分析。

UGT1A1*28基因型测定，伊立替康UGT1A1基因型试剂盒(上海源奇生物医药有

限公司)，严格按照说明书操作，PCR扩增产物在ABI3130测序仪进行STR分析，

片段分析结果用GeneMap软件识别UGT1A1基因上游启动子序列TA重复次数。

1.2.2数据收集

在每1个化疗周期，通过收集病史、影像学检查结果和实验室检查结果对患者的

不良反应进行评估和分级。

1.2.3药物毒性评价标准

依据美国国立癌症研究所提出的NCI-CTCClassification(Version3.0)对中性粒细

胞减少、迟发性腹泻等不良反应进行评价和分级。

1.2.4研究终点事件和数据分析

主要研究终点事件为伊立替康相关不良反应事件。使用SPSS17.0软件进行统计

分析，年龄、性别、化疗方案、化疗剂量、基因型和不良反应发生的比较采用χ2

检验或Fisher’s精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1UGT1A1*28基因多态性分布情况

160例入组患者中，124例(77.5%)UGT1A1基因启动子区TA序列重复6次，为

野生型(TA6/6)；33例(20.5%)为TA序列重复6次和7次的*28杂合子(TA6/7)；

3例(2.0%)为TA序列重复7次的*28纯合子(TA7/7)。82例接受伊立替康化疗的

CRC患者中，57例(69.5%)为野生型(TA6/6)；22例(26.8%)为*28杂合子

(TA6/7)；3例(3.7%)为*28纯合子(TA7/7)。基因型分布情况与总体160例分布

相似(P＞0.05)，UGT1A1*28多态性测序结果(图1)。

2.2UGT1A1*6基因多态性分布情况

160例入组患者中，105例(65.6%)为UGT1A1基因第1外显子211位野生型

GG；48例(30.0%)为*6杂合子GA；7例(4.4%)为*6纯合子AA。82例接受伊立

替康化疗的CRC患者中，52例(63.4%)为野生型GG；24例(29.3%)为*6杂合子

GA；6例(7.3%)为*6纯合子AA。基因型分布情况与总体160例分布相似(P＞

0.05)，UGT1A1*6多态性测序结果(图2)。

2.3160例消化道恶性肿瘤患者UGT1A1基因的等位基因频率和Hardy-

Weinberg平衡检验

入组患者UGT1A1*28和*6等位基因频率的遗传平衡吻合度检验表明抽样样本符

合Hardy-Weinberg平衡定律，具有群体代表性(P＞0.05，表1)。

2.4CRC患者中年龄、性别、化疗方案和UGT1A1基因型与不良反应的关系

根据单因素χ2检验模型分析结果，伊立替康相关不良反应的发生与年龄、性别、

化疗方案、UGT1A1*6多态性无显著相关性(P＞0.05)，但与UGT1A1*28多态性

存在相关性(P＜0.001，表2)。

2.5CRC患者中UGT1A1基因型和药物不良反应情况及程度

82例CRC患者中，57例UGT1A1*28野生型(TA6/6)中发生3～4级腹泻1例；

未出现3～4级中性粒细胞减少。25例UGT1A1*28TA6/7和TA7/7型中发生

3～4级腹泻3例；3～4级中性粒细胞减少7例。38例UGT1A1*6野生型GG中

发生3～4级腹泻4例；3～4级中性粒细胞减少6例。23例UGT1A1*6GA和

AA型中，发生3～4级腹泻1例；3～4级中性粒细胞减少3例。UGT1A1*28基

因型可以增加患者发生3级以上不良反应和中性粒细胞减少的风险，不增加迟发

性腹泻发生风险，但存在统计学差异趋势(P=0.057)。UGT1A1*6基因型不增加患

者发生3级以上不良反应的风险(表3)。

近年来，含伊立替康的化疗方案在消化道恶性肿瘤治疗中应用日益广泛，伊立替康

的化疗毒性和其基因多态性之间联系的研究受到临床高度关注。据报道，UTG1A1

基因多态性有50多种，其中约65%为启动子区域和外显子区域的等位基因变异

［14-15］。其中，关于UGT1A1启动子区*28多态性和伊立替康相关不良反应

关系的报道最多；UGT1A1第一外显子*6位点多态性在亚洲人群中多见，*6多态

性是否和伊立替康不良反应相关尚不明确［16-17］。

入组患者的UGT1A1*28和*6等位基因频率遗传平衡吻合度检验表明抽样样本符

合Hardy-Weinberg平衡定律，来自一个较大的、处于随机婚配平衡状态的群体，

具有代表性。

本研究结果显示，汉族人群中UGT1A1*6基因突变型(GA+AA)的频率(34.6%)高

于*28突变基因型(TA6/7+TA7/7)的频率(28%)，更为常见。其中，UGT1A1基因

第1外显子211位G＞A基因型检测结果，野生型GG105例(65.6%)；杂合子

GA48例(30.0%)；纯合子AA7例(4.4%)。UGT1A1*6多态性在高加索人群和非

洲人群中的出现频率极低，多见于亚洲人群。根据Pubmedrs4148323SNP索

引结果，北京汉族人群，AG频率为37.2%，AA频率为2.3%；日本东京人群，

AG频率为23.5%，AA频率为1.2%。本研究中UGT1A1*6基因多态性频率和

Pubmed索引的结果基本一致。

UGT1A1基因启动子*28基因型检测发现3种结果，分别为TA6/6、TA6/7和

TA7/7；未发现TA5和TA8等罕见基因型。UGT1A1*28野生型TA6/6，124例

(77.5%)；杂合子TA6/7，33例(20.5%)；纯合子TA7/7，3例(2.0%)。根据文献

报道，UGT1A1*28基因多态性的分布频率存在明显的人群差异［18-20］。高加

索人群中，UGT1A1*28TA6/7约35%～50%，TA7/7约10%～15%，TA6/6

约40%～50%。TA7/7型频率，在非洲人群中约12%～27%；北美人群中约10%

左右；亚洲人群中仅1.2%～5%。汉族人群的*28多态性发生频率远低于欧美人群，

约15%～30%，TA6/6型占70%～85%［11-12］。我们的研究结果同Zhang

［21］等和马冬等［12］报道的汉族人群中UGT1A1*28基因多态性分布情况相

一致，*28突变型频率显著低于高加索人群和非洲人群。

伊立替康相关不良反应呈剂量限制性［22-24］，因此，82例采用伊立替康相关

化疗方案的患者均使用180mg/m2的化疗剂量，排除剂量差异对毒副作用分析

的影响。

根据χ2检验结果，伊立替康相关不良反应的发生与年龄、性别、化疗方案、

UGT1A1*6多态性无显著相关性(P＞0.05)，但与UGT1A1*28基因多态性存在相

关(P＜0.001)，这符合国内外相关报道［10］。2004年Marsh等［23］首次报

道UGT1A1*28基因多态性会增加重度粒细胞缺乏风险，此后临床开始关注伊立

替康不良反应，后续研究再次证实*28基因多态性会增加接受含伊立替康化疗方案

的患者发生重度粒细胞缺乏和迟发性腹泻的风险［25-27］。2005年，美国食品

药品管理局(FDA)在伊立替康药物说明书中明确标注UGT1A1*28基因多态性会增

加发生重度骨髓抑制的风险。

本研究中，UGT1A1*28基因突变型(TA6/7+TA7/7)患者中，共发生伊立替康不良

反应19例，其中3～4级严重迟发性腹泻3例，3～4级中性粒细胞减少7例。

*28突变型显著增加了3～4级不良反应的发生率和3～4级中性粒细胞减少的风

险(P＜0.001)，和国内外研究数据是一致的［26-27］。有研究认为，个体间伊立

替康相关不良反应的差异主要因葡萄糖醛酸化SN-38的程度不同所致［28］。

UGT1A1*28基因多态性可导致UGT1A1基因表达显著减少，UGT1A1TA7/7基

因型转录活性相比TA6/6下降70%，SN-38的灭活率也相应减低［29］。因此，

在使用伊立替康化疗过程中，更易发生严重不良反应。Massacesi等［30］在

2006年的研究显示UGT1A1*28多态性可升高mCRC患者发生伊立替康相关3～

4级中性粒细胞减少不良反应的比例；Rounits和Schulz等［31-32］报道了伊

立替康联合5-FU/CF可增加mCRC患者发生中性粒细胞减少的风险；张孝君等

［33］在2012年报道UGT1A1*28突变型增加了发生3级以上骨髓抑制的风险。

本研究结果显示UGT1A1*28多态性不增加3～4迟发性腹泻发生的风险，但是

存在统计学差异趋势，这可能是由于汉族人群中UGT1A1*28多态性低于高加索

人群和非洲人群，且入组样本量不足够大所致。在后续研究中，随着入组样本量的

增加，可能会出现存在统计学差异的结果。

UGT1A1*6基因多态性在亚裔人群中多见。多项日本和韩国的临床研究都支持*6

型相比野生型会显著增加3级以上中性粒细胞减少和迟发性腹泻的风险［34-35］。

由于*6型可使UGT1A1酶活性下降30%～70%，减慢肠道内SN-38向SN-38G

转化的速度，导致SN-38蓄积，产生细胞毒性［36］。但本研究结果显示*6多态

性不增加不良反应的发生风险，这可能受到检测采血时间的影响。化疗后血常规变

化最显著的阶段是化疗结束后的7d左右，此时检测血常规最能准确反映患者血

液不良反应的发生情况。但由于化疗后1周也最易发生感染等危险并发症，因此

临床常在化疗结束后2周安排患者复查血常规，从而错过了评估血液学不良反应

的最佳时机。这可能是本研究中中性粒细胞减少症的发生率略低于国外研究的原因

之一。

综上所述，本研究成果显示UGT1A1*28多态性可增加伊立替康相关不良反应的

发生，尤其是3～4级中性粒细胞减少的风险；UGT1A1*6多态性、年龄、性别和

化疗方案与伊立替康相关不良反应无显著相关性。检测UGT1A1基因多态性可以

帮助临床制定个性化化疗方案，预测和减少不良反应的发生。

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