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中国免疫学杂志2021年第37卷

cGAS-STING信号通路和自身免疫性疾病①

俞宛君夏圣（江苏大学医学院免疫学与免疫检验学教研室，镇江212013）

中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）14-1772-08

［摘要］cGAS-STING信号通路是天然免疫系统中重要的模式识别及效应通路之一，主要负责识别存在于细胞浆的DNA分子，并激活下游信号通路产生Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）和其他炎症因子。cGAS-STING通路的适当激活有助于机体实现自

我保护，而过度激活则可导致自身反应性炎症疾病和自身免疫性疾病（AID）的发生。如今，越来越多的研究证实，cGAS-STING

信号通路的异常与AID的发生发展密切相关。因此，了解cGAS-STING通路的发生机制有助于提高人们对AID的认识，从而更

好地实现对AID的诊治。本文就近年来cGAS-STING信号通路与AID的相关性研究进展进行综述。

［关键词］cGAS-STING信号通路；自身免疫性疾病；天然免疫；Ⅰ型干扰素

cGAS-STINGsignalingpathwayandautoimmunedias

YUWan-Jun，mentofImmunology，SchoolofMedicine，JiangsuUniversity，Zhenjiang212013，

China

［Abstract］cGAS-STINGsignalpathwayisoneoftheimportantpatternrecognitionandeffectpathwaysintheinnateimmunesystem，whichismainlyresponsibleforrecognizingDNAmoleculesinthecytoplasmandactivatingdownstreamsignalpathwaystopro‐

ducetypeⅠinterferon（IFN-Ⅰ）thwaymayprovebeneficialtoprovideprotectionorresistance

r，improperoroveractivationofcGAS-STINGpathwaymightcauvereautoinflammationandautoim‐

munedia（AID）.RecentstudieshaveindicatedthatthecGAS-STINGpathwayisshowngreatassociationwiththeoccurrenceand

developmentofAID，sofurtherrearchonthispathwayhasbroadprospectsforfindingnewstrategiesforAIDdiagnosisandtreat‐

，thecorrelationbetweencGAS-STINGpathwayandAIDisintroducedindetail.

［Keywords］cGAS-STINGpathway；Autoimmunedia；Innateimmunity；TypeⅠinterferon

自身免疫性疾病（autoimmunedia，AID）是

一组由于自身免疫耐受被打破而引起的组织、器官

慢性炎症性疾病，以自身反应性T细胞、B细胞过度

活化、自身抗体大量产生为基本特征［1］。AID可分

为器官特异性AID和系统性AID，其中，器官特异性AID常见的有桥本氏甲状腺炎、胰岛素依赖型糖尿

病、慢性溃疡性结肠炎等；而系统性AID最常见的是

系统性红斑狼疮（systemiclupurythematosus，SLE）。SLE的免疫异常几乎覆盖整个免疫系统，被

认为是AID的原型，因此人们对SLE的发病机制研

究也更为深入。研究发现，天然免疫细胞产生的Ⅰ

型干扰素（typeⅠinterferons，IFN-Ⅰ）在全身自身免

疫中起核心作用，可激活B细胞和T细胞。反之，B

细胞产生的自身抗体也可刺激树突状细胞产生

IFN-Ⅰ，从而形成一个包括天然免疫和适应性免疫

的正向反馈回路，即当机体自身免疫平衡被打破，

胞质DNA持续或过度存在引起IFN-Ⅰ持续产生是

导致慢性炎症和AID的主要原因之一［2］。因此，新

的治疗方式或许可以同时将针对介导自身免疫的

多个重要通路作为靶点［3-4］。

目前，临床上依然缺乏关于AID的理想治疗方

案。当前方案通常仅针对疾病的病理性组织损伤

等进行治疗，同时对患者的免疫系统进行抑制。此

法或许能够阻断疾病的继续恶化，但长期治疗可并

发感染、诱发肿瘤和骨髓抑制等不良后果或副作

用。近年来，研究者们也尝试通过作用不同靶点，

包括靶向不同细胞因子、不同淋巴细胞表面标志及

合成肽免疫原等生物制剂，调节免疫应答的各个环

节，阻碍疾病进程［5］。由于对AID发病机制的研究

尚未清楚，各类生物制剂的疗效及安全性还需大规

模多中心双盲随机对照试验进行验证。随着全球AID发病率逐年升高，尽快明确AID的发病机制，并

探索合理有效的治疗方案已成为临床的迫切需求。

doi：10.3969/.1000-484X.2021.14.022

①本文受国家自然科学基金（81871234，31570879）；江苏省社会发

展重点项目（BE2017696）资助。

作者简介：俞宛君，女，在读硕士，主要从事免疫方面的研究，E-mail：

wanjunyush@。

通信作者及指导教师：夏圣，男，博士，教授，主要从事免疫调节方

面的研究，E-mail：xiasheng1519@。

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俞宛君等cGAS-STING信号通路和自身免疫性疾病第14期

1cGAS-STING信号通路

1.1cGAS-STING信号通路概述天然免疫是机

体与生俱来的防御能力。天然免疫系统通过模式

识别受体（pattern-recognitionreceptors，PRRs）识别

病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-asso‐

ciatedmolecularpatterns，DAMPs），迅速对外来入侵

的病原体以及自身坏死、凋亡或受损组织产生免疫

应答，筑起保护机体的第一道防线［6-7］。能够识别细

胞内核苷酸的PRRs有维甲酸诱导基因Ⅰ样受体

（RIG-Ⅰlikereceptors，RLRs）、核苷酸结合结构域NOD样受体（NOD-likereceptors，NLRs）、黑色素瘤

缺乏因子2（abntinmelanoma2，AIM2）、干扰素诱

导蛋白16（interferon-inducibleprotein16，IFI16）以及

近年新发现的cGAS-STING信号通路相关分子等。cGAS-STING信号通路的信号传递，主要分为

dsDNA的感知、胞内信号转导和免疫应答激活3个

阶段。dsDNA感知阶段主要包括以环鸟苷酸-腺苷

酸合成酶（cyclicGMP-AMPsyntha，cGAS）为首的

一系列分子；胞内信号转导分子主要有干扰素基因

刺激蛋白（stimulatorofinterferongene，STING）和TANK结合激酶1（TANK-bindingkina1，TBK1）；

而免疫应答激活由多种免疫应答相关转录因子介

导下游靶基因的表达，如干扰素调节因子3（interfer‐onregulatoryfactor3，IRF3）和核因子NF-κB（nuclear

factorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells）。

cGAS存在于胞浆中，是一种核酸转移酶，含有

一个与寡腺苷酸合成酶（oligoadenylatesyntha，OAS）催化结构域同源的结构域，依靠其氨基端

DNA结合位点和羧基端锌指结构，识别dsDNA磷

酸-核糖骨架结构，即几乎能够识别所有类型的dsD‐NA［8］。相较于其他识别细胞质内DNA的PRRs，cGAS具有更强的激活效应，且其在多种组织和细胞

中都有表达，被认为是胞浆DNA诱导干扰素产生的

主要信号通路分子［9］。cGAS识别并结合dsDNA后，

催化ATP和GTP生成环磷酸鸟苷-磷酸腺苷（cyclicguanosinemonophosphate-adenosinemonophosphate，

cGAMP）。2013年GAO等［10］和ABLASSER等［11］分

别利用质谱、酶切、核磁共振分析和化学合成等方

法揭示cGAS在体内和体外催化合成的二核苷酸不

同于细菌产生的经典3'-5'-环二核苷酸，是含有非

经典的2'-5'磷酸二酯键结构c［G（2'，5'）pA（3'，5'）p］的环二核苷酸（cyclicdinucleotides，CDNs）。有研

究利用反相高效液相色谱技术发现c［G（2'，5'）pA

（3'，5'）p］分两步合成。首先，形成2'-5'磷酸二酯键

连接，而后再形成3'-5'磷酸二酯键连接，称为2'5'-cGAMP。与3'5'-cGAMP相比，2'5'-cGAMP对于人

体细胞内STING蛋白亲和力高，可诱导高水平的干

扰素诱导蛋白10（interferoninducibleprotein-10，IP-10）［10-11］。STING又称跨膜蛋白173（TMEM173）、MITA

等，是一种跨膜接头蛋白，主要在巨噬细胞、树突状

细胞、T细胞等的内质网中普遍表达，是异常胞浆DNA非特异性免疫的重要组成部分。研究发现

STING可直接结合dsDNA，也可被其上游含有两个

3'-5'磷酸二酯键的原核CDNs及2'5'-cGAMP诱导活

化，导致STING构象发生变化［12］。活化的STING可

募集TBK1形成STING复合物。该复合物可从内质

网区域通过高尔基体快速转运，定位于近核小体，

而后结合核转录因子IRF3，并诱导后者磷酸化和二

聚化后进入细胞核。STING亦可激活IKK（inhibi‐torofnuclearfactorkappa-Bkina），导致NF-κB被

释放并转位至细胞核内。在细胞核内IRF3及NF-κB两种转录因子激活相关基因的表达，诱导IFN-Ⅰ

及相关细胞因子的产生。STING随后发生磷酸化、

泛素化等修饰，活性受到抑制，防止天然免疫反应

的过度激活（图1）［13］。

1.2cGAS-STING信号通路调控当病原微生物

感染人体时，病原体外源DNA能够被机体胞质核酸

受体cGAS识别，利用细胞内的ATP和GTP生成第

图1cGAS-STING信号通路示意图

Fig.1SchematicdiagramofintracellularcGAS-STING

signalpathway

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二信使cGAMP。cGAMP能够和内质网定位蛋白STING相互作用，导致STING构象变化，从而招募并

磷酸化激活TBK1和IKK，继而分别激活IRF3和NF-κB。而IRF3则进入细胞核，促进IFN-Ⅰ表达，启动

天然免疫反应抵御病原菌入侵［14］。cGAS除了识别

外源DNA外，细胞质内自身DNA的异常累积同样

可被cGAS辨别，从而持续性激活cGAS-STING信号

通路，导致机体AID的发生［15-18］。

为维持免疫自稳，cGAS-STING信号通路在机

体内必然受到精密的调控。当前的研究主要集中

在cGAS和STING蛋白翻译后修饰（磷酸化、泛素

化、苏木化及谷氨酰化等）、cGAS和STING蛋白自身

突变及信号通路交互作用等方面。此外，离子环境

对cGAS-STING信号通路也有调节作用，如Mn

2+

可

增加cGAS及STING活性，帮助机体抵御DNA病毒

感染［19］。AKT激酶分别磷酸化小鼠和人cGAS结构

域的S291和S305残基，强烈抑制其酶活性，在cGAS

介导的抗病毒免疫反应中起负作用［20］。E3泛素连

接酶RNF185（ringfingerprotein185，RNF185）特异

性催化cGAS的K27多泛素化，提高其酶活性，同时SLE患者RNF185mRNA表达升高，但对于RNF185

在SLE中发挥的具体功能还需进一步探索［21］。泛素

羧基末端水解酶27（ubiquitincarboxyl-terminalhy‐drola27，USP27x）可与cGAS相互作用，并从cGAS

上解离K48连接的多泛素化链，从而使cGAS稳

定［22］。泛素连接酶TRIM56（tripartite-motif-contain‐ingprotein56，TRIM56）诱导cGAS的Lys335位点单

泛素化，使其二聚化、DNA结合活性和cGAMP产量

显著增加［23］。类微管蛋白酪氨酸连接酶6（tubulintyrosineliga-likeenzymes6，TTLL6）多聚谷氨酰化

cGAS抑制其与DNA的结合能力，而类微管蛋白酪

氨酸连接酶4（TTLL4）介导的cGAS单谷氨酰化则抑

制其合酶活性。相反，羧肽酶6（cytosoliccarboxy‐peptida6，CCP6）去除了cGAS的多谷氨酰化，而羧

肽酶5（CCP5）水解cGAS的单谷氨酰化，共同导致了cGAS的激活［24］。在未感染及病毒感染早期阶段的

细胞中，泛素连接酶TRIM38（tripartite-motif-contain‐ingprotein38，TRIM38）以cGAS为靶标进行苏木化，

可阻止cGAS多泛素化和降解［25］。STING作为胞内

核酸识别信号通路关键接头蛋白，其受到调控的研

究更为深入。STING的Ser366磷酸化修饰功能存在

争议。有研究表明，TBK1磷酸化STING后可促进IRF3的磷酸化二聚化并入核［26］，而激酶ULK1（unc-51likeautophagyactivatingkina1，ULK1）磷酸化

STING相同位点后却抑制STING活性［13］，因此还需

进一步实验确证。线粒体E3泛素连接酶1（mito‐chondrialE3ubiquitinproteinliga1，MUL1）通过催

化STING蛋白K224泛素化促进TBK1向IRF3的信

号传递［27］。内质网E3泛素连接酶复合体自分泌运

动因子受体-胰岛素诱导基因1（autocrinemotilityfactorreceptor-insulininducedgene1，AMFR-INSIG1）

催化STING蛋白K27多泛素化来招募TBK1，并促进

其转位到核周［28］。而泛素连接酶29（tripartite-motif-containingprotein29，TRIM29）靶向STING蛋白K48

泛素化，从而降解STING［29］。需要注意的是，对于cGAS和STING蛋白翻译后修饰的研究主要集中于

抗病毒免疫领域，其在自身炎症和AID中对于cGAS-STING信号通路的调控需要进一步实验验

证。有趣的是，高尔基体中STING的棕榈酰化对于

其激活至关重要。抑制STING棕榈酰化可抑制SA‐VI相关的STING突变体引起的IFN-Ⅰ反应［30］。这

可能为胞浆DNA引发的自身炎症和AID提供新的

治疗方法。

2自身DNA与cGAS-STING信号通路

人体正常细胞的DNA位于细胞核或线粒体细

胞器内，而细胞质内则不含DNA。因此，细胞质中

若有DNA存在，一方面可能源自入侵的细菌性病原

体或DNA病毒；另一方面可能源自细胞核或线粒体

遭受的损伤。cGAS作为感知DNA的监测器，可提

示先天性免疫系统存在的威胁。而关于机体如何

避免各类PRRs不适当地识别内源性DNA，其可能

机制有：①宿主受体可能优先检测病原体基因组结

构，如细菌CpG基序；②宿主受体可能被分配到一

个有限的、没有自身DNA的亚细胞区域；③许多内

源性核酸的水平低于受体激活阈值［31］；④对未经氧

化修饰自身DNA的免疫监测低于由抗菌活性氧或

物理损伤引起的氧化DNA，从而避免自身免疫反应

发生［32］。同样，cGAS作为一种不依赖于dsDNA序

列的通用胞质内DNA感受器，在固有免疫中也发挥

“双刃剑”的效应，既要减少对自身DNA的识别，又

要识别外源病毒的DNA。有研究分析小鼠cGAS-DNA复合物晶体结构，发现长链DNA可结合更多的

cGAS二聚体而增强酶活性［33］。随后，陈志坚课题组

报道了cGAS-DNA的相分离现象，发现较长的DNA

片段比短DNA片段更能促进液滴形成，且相变对DNA浓度敏感，证实cGAS的激活具有DNA长度和

浓度的依赖性［34］。在此基础上，DINSHAW团队通

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俞宛君等cGAS-STING信号通路和自身免疫性疾病第14期

过分析人类cGAS-DNA复合物晶体结构揭示人源cGAS催化结构域有一个额外的DNA结合界面，可

增强酶活性和液相缩合［35］。这些发现部分解释了cGAS执行胞内免疫监视功能时规避碎片DNA及低

浓度DNA干扰的机制。最近，哈佛大学JONATHAN

团队的研究指出，cGAS并非既往理解的胞质蛋白，

而是通过其N端结构域与质膜脂质结合的膜定位蛋

白。在静息状态下，cGAS的N端的胞膜定位可防止cGAS移位于胞质，避免其识别胞质内微量DNA，从

而减少活化；而当cGAS异常定位时，并不增加其对

外源病毒感染的免疫效应［36］。而自身DNA也可通

过如下所述的多种机制激活cGAS-STING信号

通路。

2.1自身DNA清除缺陷3'-5'核酸修复外切酶1

（three-primerepairexonuclea1，TREX1）是一种细

胞内非常重要的内源性DNA核酸外切酶，可通过水

解受损的DNA来清除细胞内需要处理的DNA片

段，从而避免过度免疫激活和AID的发生。研究人

员发现，Trex1

−/−

小鼠可于出生后第8周左右发生致

死性炎症性疾病。若同时敲除Irf3，可有效避免高

水平的IFN-Ⅰ及自身抗体的产生，防止Trex1

−/−

小鼠

早期死亡，此结果说明Trex1

−/−

动物的自身免疫症状

与IRF3依赖的IFN-I产生有关［37］。同时，Trex1

−/−

小

鼠表现出与干扰素刺激基因（IFN-stimualtedgenes，ISGs）表达升高相关的自身免疫炎症表型。而

Trex1

−/−

Cgas

−/−

小鼠所有可检测到的病理表现和分子

表型都得到缓解，包括ISGs诱导、自身抗体产生、异

常T细胞激活和致死性。即使只缺失1个Cgas等位

基因，也能在很大程度上挽救Trex1

−/−

小鼠的表型。

这些结果提示，抑制cGAS可能有助于防治某些自

身DNA引起的AID［38］。另有研究发现，TREX1对于

氧化损伤的DNA分子降解效率较低，在易发生狼疮

的小鼠皮肤中注射氧化DNA可引起与AID患者类

似的病变［32］。TREX1功能缺失突变会引起IFN-Ⅰ

依赖性AID，如AGS综合症（Aicardi-Goutieressyn‐drome，AGS）和家族性冻疮样狼疮（familialchil‐

blainlupus，FCL）等，这些自身免疫紊乱的表现都与

细胞无法正常清除产生的自身DNA片段有关［39-40］。

脱氧核糖核酸酶Ⅱ（deoxyribonucleaⅡ，DN‐aⅡ）是位于溶酶体、细胞核以及细胞分泌物中的

一种酸性核酸内切酶。DNaⅡ家族在人体内参与

多种功能，如降解被吞噬死亡细胞的DNA，参与红

细胞的生长分化等。DnaⅡ

−/−

小鼠吞噬细胞功能

遭到破坏，可引起严重的免疫缺陷并影响生长发

育［41］。有报道称，DnaⅡ

−/−

小鼠在子宫内胚胎期即

死亡，该小鼠胚胎肝脏中含有许多未消化DNA的巨

噬细胞，表明DnaⅡ

−/−

小鼠不能降解从红系前体细

胞衍生的DNA，导致IFN-I的产生，诱导特定ISGs的

表达，导致DnaⅡ

−/−

小鼠胚胎期致死［15，38，42］。而成

年期的DnaⅡ

−/−

鼠可死于类似于类风湿性关节炎

的慢性多关节炎［43］。对于DnaⅡ

−/−

Cgas

−/−

小鼠而

言，该小鼠可正常发育，无明显的关节炎症状，抗ds‐DNA抗体也呈低水平，并且DnaII−/−

Cgas

−/−

小鼠中

未检测到cGAMP表达，而在DnaⅡ

−/−

Sting

−/−

小鼠中cGAMP高表达。因此，可认为针对胞浆中累积自身

DNA的应答，cGAS对DnaⅡ−/−

细胞中cGAMP的产

生是必不可少的［38］。有研究通过对ISGs的系统筛

选，确定了患有严重新生儿贫血、膜增生性肾小球

肾炎、肝纤维化的两兄妹和一个单独男性病例，均

伴随抗DNA抗体的升高。在这两个家族中，发现

DNASE的双等位基因突变，与DNaⅡ内切酶活性

的丧失有关［44］。

核糖核酸酶H2（RNaH2）是一种核酸修复酶，

可从DNA中清除不必要的核糖核苷酸。RNaH2

酶功能的改变是儿童AGS综合症的常见原因，与SLE也有关［45］。有研究利用Rnah2bA174T/A174T小鼠作

为亚临床疾病模型研究发现，该小鼠体内ISGs转录

上调，与AGS患者特征相似，此炎症反应依赖于核

酸传感器cGAS及其适配器STING，并与细胞RNaH2酶活性降低和DNA损伤增加有关［46-47］。Cgas

−/−

或

Sting

−/−

可挽救Rnah2bA174T/A174T小鼠的炎症和自身免

疫表型［46］。

2.2自身DNA泄漏

2.2.1线粒体DNA应激线粒体DNA（mitochon‐

drialDNA，mtDNA）在胞内通常以数千拷贝的形式

存在，并被包装成几百个称为“类核”的高阶结构。

线粒体转录因子A（mitochondrialtranscriptionfactorA，TFAM）与丰富的mtDNA结合调节“类核”的结

构、丰度和分离。有研究显示，由TFAM缺乏引起mtDNA应激，异常的mtDNA可逃逸到胞浆中，与

DNA传感器cGAS结合，并促进STING-IRF3依赖信

号，以提高ISGs表达，增强IFN-Ⅰ反应和广泛的病

毒抗性［48］。也有研究表明，细胞死亡的机制决定了

死亡细胞是触发炎症反应还是保持免疫沉默，而线

粒体在诱导细胞死亡以及免疫沉默信号通路中起

核心作用。在没有含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水

解酶（cysteinylaspartatespecificproteina，caspa）

的情况下，线粒体外膜通透性增高可通过mtDNA依

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中国免疫学杂志2021年第37卷

赖激活的cGAS-STING途径介导IFN-Ⅰ表达［49］。YU

等［50］发现在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，小鼠

肝细胞内mtDNA可诱导肝脏Kupffer细胞表达TNF-α

和IL-6，将小鼠Sting基因敲除或使用NF-κB抑制剂

预处理后，mtDNA诱导炎症因子表达的作用减弱。

值得注意的是，SLE中也存在功能失调的线粒体。

有研究发现，SLE患者血浆白细胞mtDNA拷贝数的

减少与SLE疾病活动性指数的升高和血浆DNA氧

化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷水平的升高相关［51］。

2.2.2细胞核DNA染色质传统上被认为是一个

调节基因表达和沉默的核实体。然而，最近研究发

现了由原代细胞的完整细胞核在衰老过程中剥离

出来的细胞质染色质片段的存在。这是一种与促

炎反应相关的终末细胞周期阻滞的形式，但染色质

在细胞质中的功能意义尚不清楚。有研究发现，细

胞质染色质可激活天然免疫胞质DNA传感cGAS-STING途径，在急性炎症中抑制原癌基因激活，但在

慢性炎症中与组织损害和癌症有关。细胞质染色

质-cGAS-STING通路促进原代人细胞和小鼠衰老相

关分泌表型。Sting

−/−

小鼠对癌基因Ras的免疫监测

受损，对电离辐射导致的组织炎症反应减弱［52］。另

有研究报道，在共济失调毛细血管扩张症患者中，DNA损伤修复受损促进细胞核DNA释放并在细胞

质中积累，导致IFN-Ⅰ产生，同时导致患者中性粒

细胞中自发形成胞外诱捕网［53］。2017年德克萨斯

大学西南医学中心YANG等［54］的研究显示，cGAS定

位于非分裂细胞的细胞质，但当增殖细胞处于有丝

分裂时期，cGAS可进入细胞核并与染色质DNA结

合。cGAS核定位对于其执行其抗病毒功能可能是

必要的，因为大多数DNA病毒感染宿主细胞后会进

入细胞核内，释放病毒基因组DNA并在核内进行复

制。随后，有研究发现cGAS在细胞发生DNA损伤

时可转位入核，并在DNA损伤位点抑制DNA同源

重组修复，进而降低基因组稳定性，促进肿瘤发生，

这独立于cGAS核内DNA识别的功能［55］。因此，cGAS核转位机制及其能否区分细胞核内的自体和

非我DNA仍有待进一步研究。癌细胞普遍具有染

色体不稳定性。BAKHOUM等［56］的研究发现，人体

发生癌症转移的部分原因可能与体内肿瘤细胞DNA慢性泄露有关。泄露DNA激活cGAS-STING

通路，从而引发细胞内的慢性炎症，帮助肿瘤细胞

向远处器官扩散。

以上研究表明，cGAS-STING通路在自身炎症

和AID发展进程发挥重要作用。若适当抑制该通路

活性，会减缓AID疾病的进程。

3cGAS-STING信号通路与AID的诊断和

治疗

通常情况下，炎症反应有助于消除感染，但发

生在某些疾病中的持久炎症却能够损伤机体。cGAS-STING途径的不当激活或过度激活可产生大

量IFN-Ⅰ，释放至细胞外的IFN-Ⅰ能够以自分泌或

旁分泌的方式，结合自身或者周围细胞上的IFN-Ⅰ

受体（IFNαreceptor，IFNAR），进一步激活其下游JAK-STAT通路，诱导数百个ISGs的表达，导致自身

炎症和AID［57-58］。

一些研究表明，AID与cGAS-STING通路中相关

蛋白编码基因突变相关。因此，可通过基因检测辅

助诊断AID。2014年的《新英格兰医学杂志》刊登了6例STING相关婴儿期起病的血管病（sting-associat‐

edvasculopathywithontininfancy，SAVI）。这些病

患均由于STING编码基因TMEMl73获得性突变所

致，p.V155M为该基因的热点突变。该病可散发，

亦可在家系中呈常染色体显性遗传模式，其病例特

点包括新生儿期全身炎症反应，严重的组织坏死丢

失和间质性肺病［59］。2018年中国医学科学院及北

京协和医学院共同报道中国大陆地区首例SAVI病

例的临床表现及基因突变位点［60］。连同干扰素通

路激活的其他证据表明，TMEMl73突变可增强STING蛋白活性，STING高水平地存在于血管内皮

细胞和肺部，可导致皮肤血管炎症发生，进一步发

展为大范围肺组织损伤。STING的过度激活可产生

大量IFN-Ⅰ，当其与IFNAR结合后，经过JAK-STAT

信号通路进一步级联活化，产生炎症因子风暴效

应，从而对STING高表达的组织造成严重持久损

伤［61-63］。FCL是一种由于核酸酶TREX1或SAMHD1

功能缺失突变引起单基因皮肤红斑狼疮。在一个

没有TREX1或SAMHD1突变的多代FCL家系中，研

究者们发现了STING的杂合突变。结构和功能分

析表明，突变的STING在没有配体cGAMP的情况下

促进了其同源二聚作用，从而导致结构性的IFN-Ⅰ

激活［64-65］。

近年来，人们发现许多潜在靶向药物和分子可

用于治疗由cGAS-STING通路异常引发的疾病。HAAG等［66］报道了靶向STING蛋白的高效特异性小

分子抑制剂C-176、C-178以及H-151。这些小分子

可与人和小鼠细胞STING蛋白中的Cys91发生共价

结合，阻断STING活化所诱导的棕榈酰化，阻碍

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俞宛君等cGAS-STING信号通路和自身免疫性疾病第14期

STING多聚体复合物形成，抑制下游免疫应答激活，

减弱小鼠自身炎症疾病的病理特征。该类化合物

活性强且分子量低，药理实验结果显示能够有效阻

断机体天然免疫反应的信号通路，是极具潜力的靶

向治疗cGAS-STING通路相关AID的候选药物。2020年1月，团队研究发现了维持STING

蛋白稳态的一个关键蛋白TOLLIP。敲减Tollip基因

可导致非造血细胞和组织中STING蛋白表达减少，

并使免疫细胞中的STING蛋白不稳定，导致STING

信号转导能力严重减弱。Tollip

−/−

可改善STING介导

的Trex1

−/−

小鼠的自身免疫炎症表型。因此，TOLLIP

可以作为一个潜在的靶标用于治疗cGAS-STING通

路相关的AID［67］。国内也有研究发现，小分子环肽astinC可选择性地抑制胞质DNA所诱发的炎症反

应。HSV-1感染Trex1

−/−

小鼠时，astinC可阻断IRF3

被招募到STING信号小体，从而显著降低其自身免

疫炎症反应［68］。在AGS小鼠模型中，作为cGAS与DNA相互作用抑制剂的化合物X6疗效优于羟氯

喹，可显著降低小鼠脾脏细胞ISGs的表达。值得关

注的是，X6在降低SLE患者外周血单个核细胞（pe‐ripheralbloodmononuclearcells，PBMCs）ISGs表达方

面也明显优于羟氯喹。此结果表明，X6可作为AGS

和SLE的一种新的治疗方法来抑制cGAS-STING通

路的激活［69］。阿司匹林可使cGAS发生乙酰化从而

抑制cGAS活性。阿司匹林可显著抑制AGS综合征

模型Trex1

−/−

鼠心脏中ISGs的表达，并有效延长小鼠

的生存。针对国内利用一例AGS综合征患者及其

健康的亲兄长的PBMCs研究显示，阿司匹林处理可

明显抑制该患者PBMCs中过度免疫反应表型［70］。

值得注意的是，在疾病的病理生理过程中，细胞通

常会接受多种刺激，或者同时经历许多环境变化。

因此，在这种更复杂的环境中，cGAS-STING激活的

细胞反应可能不同。IFN-Ⅰ在SLE发病机制中占有

重要地位，KATO等［71］研究发现SLE患者血清中的

凋亡衍生膜泡可通过激活cGAS-STING途径诱导IFN-Ⅰ产生。此结果证实了DING等［18］的假设，即

多个器官中cGAS-STING通路对不适当的胞浆自身DNA感知来促进SLE的整体疾病进展。然而，也有

研究报道STING有效地抑制了狼疮易感模型小鼠

的炎症，进一步研究发现Sting

−/−

可能通过增加Toll

样受体的表达水平或减少Toll样受体信号通路的负

调控，从而导致巨噬细胞的放大激活效应［72］。因

此，在探索cGAS或STING作为靶标进行AID治疗的

过程中需要注意治疗所导致的其他效应。

4展望

自2013年首先鉴定cGAS是细胞质DNA免疫

识别通路的DNA受体以来，cGAS-STING信号通路

成为国内外研究的热点领域。近年来，许多研究通

过对通路关键分子的深入探讨，逐渐解开了当机体

遇到细菌或病毒时，宿主细胞如何通过感知病原体

核酸来诱导IFN-Ⅰ抵御侵袭。而本综述简要阐述

了自身DNA触发cGAS-STING信号通路机制及靶

向此通路自身炎症和AID的潜力药物和分子。事实

上，cGAS及STING抑制剂被认为具有广泛的治疗潜

力，可作为备选来补充现有的治疗策略，甚至作为

单独用药的治疗方案。cGAS及STING抑制剂不仅

对AGS、FCL、SAVI及SLE等自身炎症和AID有治疗

的探索价值，而且对更多因异常cGAS-STING通路

激活诱发的常见疾病，如非酒精性脂肪性肝炎、慢

性阻塞性肺疾病和帕金森病等也有潜在治疗价值。

前述靶向药物多停留在动物实验阶段并在动物模

型中显示出良好的治疗效果，但进一步的试验可能

因非靶标效应而受到阻碍，如增加机会感染的风险

等。值得注意的是，从理论而言，与现有阻断IFN-Ⅰ

下游信号通路（如JAK抑制剂）的治疗药物相比，cGAS及STING抑制剂可能更具优势，因为其他识别

细胞质内核苷酸的信号通路相对完整。另外，对cGAS-STING通路的负向调控还可减少其他炎症因

子如IL-6、TNF-α表达，减轻细胞因子风暴及组织损

伤程度。cGAS-STING通路更详细的分子机制正在

逐渐被解析，但许多问题仍然存在。如大多数研究

都使用了小鼠模型和细胞系，但两者之间有很大的

区别，且在人类的临床试验中更是受到巨大挑战。

因此，继续深入了解STING激活的分子信号机制，

将会推进针对感染、癌症和AID新治疗策略的开发。

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［收稿2020‐04‐26修回2020‐06‐30］

（编辑陈阳）

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