joe mcelderry

·196·JChinePLAPostgradMedSch

2010Feb，31（2）

军医进修学院学报

肿瘤相关microRNA及其表观遗传学调控机制

CancerrelatedmicroRNAandit′smechanismofepigeneticsregulation

云天洋 综述 刘 阳 审校

解放军总医院胸外科，北京 100853

摘要：

microRNAs(miRNAs)是一类非编码小RNA，与靶mRNA互补结合调控细胞的增殖、分化和凋亡。近期的研究表明许

多miRNA基因受表观遗传学调控，并对肿瘤的发生起着重要作用。本文将着重讨论近年肿瘤相关miRNA表达及表观遗传

学调控方面的研究进展。

关键词：

肿瘤；miRNA；表观遗传学

中图分类号：

R73

文献标识码：

A

文章编号：

1005-1139(2010)02-0196-02

1miRNA概述

miRNAs是指长度约22个核苷酸的非编码单链RNA。

通过与靶基因mRNA3′端非翻译区结合降低靶基因mRNA

水平或直接抑制翻译过程[1]，调控生命过程的多个环节，

包括器官发育、物质代谢、细胞分化、凋亡和癌变。1993

年，LEE等人发现线虫中的lin-4并不编码蛋白而是产生

一种小RNA分子可与其靶mRNA结合，来抑制lin-14的表

达，从而影响线虫从L1期到L2期的转化[2]。近年来发现

miRNA可能在基因表达调控领域中起着超乎想象的重要作

用，miRNA的序列、结构、丰度和表达方式的多样性，使

其可能作为蛋白质编码mRNA的强有力的调节子。

2表观遗传学概述

表观遗传学是一门研究基因表达的学科，它是指基因

表达的遗传学变化依赖于DNA和组蛋白的化学修饰而不是

基因序列的改变。目前Non-codingRNA的表达和调控也是

表观遗传学的研究内容。DNA甲基化和组蛋白修饰是表观

遗传学研究的两个主要内容。肿瘤癌变过程中最为常见的

表观遗传学改变是抑癌基因启动子区域CpG岛甲基化，许

多研究表明这种异常改变是抑癌基因表达缺失的常见机制。

这种表达缺失是由于甲基化的CpG与激活的组蛋白去乙酰

化酶相互作用而导致染色质结构改变和基因沉默。

3人类正常组织中的miRNAs表达谱及表观遗传调控机制

LandgrafP等检测了人类和啮齿类动物26个器官组织

中250种miRNAs表达情况，约1/3的miRNAs具有相对组织

收稿日期：

2009-09-02

修回日期：

2009-09-17

基金项目：

国家“973”重点基础研究发展规划项目(2010CB912802)

SupportedbyNational“973”ProgramforBasicScienceRearchDevelop-

mentofChina(2010CB912802)

作者简历：

云天洋，男，军医进修学院2008级硕士。导师:刘阳

教授。Email:yty_t@

通信作者：

刘阳，男，博士，教授，主任医师，科室副主任。Email:

sunny301x@

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·197·JChinePLAPostgradMedSch

军医进修学院学报

2010Feb，31（2）

特异性。其中miR-122与肝脏、miR-375与胰岛、miR-142

和miR-223与造血系统、miR-1和miR-133与肌肉组织具

有特异性等。

在哺乳动物细胞维持正常表达的模式中，DNA甲基化

是一个正常的过程。DNA甲基化绝大部分发生在CPG岛的

胞嘧啶上，通过DNMT的作用把甲基团加在胞嘧啶环的

5′端。CPG岛通常都处于非甲基化状态，而基因组中其余

散在的CPG位点处于甲基化状态。但是在衰老过程中这个

模式逐渐被颠倒过来，导致在CPG岛中存在散在的甲基化

和全基因组水平的甲基化丢失，这种改变在肿瘤的发生过

程中更为明显[3]。组蛋白修饰，在调控基因表达中起着重

要作用。组蛋白的乙酰化与基因转录的激活有关，而组蛋

白的甲基化如H3K9、H3K20的甲基化是染色质凝聚和基因

转录失活的标志[3]。

如今DNA甲基化和组蛋白修饰的关系已经越来越清晰

了，现在都认为两个机制协同控制细胞的表达。例如H3K9

的甲基化可以被DNA的甲基化触发，在HOX基因沉默过

程中，EZH2和神经系统凝聚物1介导的H2A组蛋白修饰及

DNA甲基转移酶有相互协作关系[4]。而且DNA甲基转移酶

与形成网络结构的组蛋白脱乙酰基酶、组蛋白甲基转移酶、

甲基胞嘧啶结合蛋白也可相互作用[5]。

4miRNAs与肿瘤

肿瘤是一种复杂的基因病。异常表达的miRNAs与经

典的癌基因和抑癌基因相互作用参与多种恶性肿瘤的发生

和进展。在肿瘤组织中表达下调的miRNAs可能发挥着类

似于抑癌基因的作用，相反表达上调的miRNAs，可能起到

类似癌基因的作用。目前已知的致癌的微小RNA：Mir-17-

92系列在B细胞淋巴瘤中过度表达[6]，Mir-372、mir-373

过度表达于睾丸生殖肿瘤细胞，Mir-21在成胶质细胞瘤、

乳腺癌中表达，具有抗细胞凋亡作用[6]，Mir-155高表达于

乳腺癌、结肠癌、肺癌、及B细胞淋巴瘤中，在儿童中的

高表达与柏基特淋巴瘤有关[7]。目前已知抑癌的微小RNA：

Mir-127在膀胱癌、前列腺癌中呈低表达，Mir-15a、mir-

16-1在慢性B细胞淋巴瘤白血病中呈低表达，Let-7在肺癌

中呈低表达，且与病人预后较差有关[8]，Mir-145在结肠癌

和乳腺癌中呈低表达。

5肿瘤相关的表观遗传学

大量的数据显示表观遗传学的改变在肿瘤的发生过程

中非常重要。异常的CpG位点DNA甲基化是癌症较早期频

发的改变之一。组蛋白修饰也是表观遗传学的重要组成部

分。癌细胞中抑癌基因启动子区域CpG岛的甲基化与组蛋

白标记的特异性结合有关，这些组蛋白标记包括：组蛋白

H3和H4的去乙酰化、H32K4三甲基化的缺失、H32K9甲

基化和H32K27三甲基化，这些改变在肿瘤早期出现并随

肿瘤进展而累积性改变[9]。后来发现抑癌基因、细胞周期

基因、分化基因及DNA修复基因等通过表观遗传学机制致

转录失活，与肿瘤发生相关。

6miRNA与表观遗传学调控

因为siRAN和miRNA的关系是非常密切的，所以在调

控DNA甲基化和组蛋白修饰中miRNA扮演着重要的角色。

例如对于PUB基因的甲基化mir-165、mir-166是必需的，

它们与新生的PUBRNA相互作用来改变模板PUB基因的染

色质[10]。这个显现出了一个令人激动的机制：miRNA可以

通过RNA干扰的通路来影响基因的表达。Fazi等人发现转

录因子NFI-A和C/EBPalpha竞争性的结合mir-223启动子，

分别导致mir-233的表达水平的降低或升高。Saito等发现

了另一个让人欣喜的东西，DNA甲基化和组蛋白修饰等表

观遗传学机制可以影响miRNA的表达。后来Scott等人[11]

用HDAC抑制剂LAQ824来处理乳腺癌细胞系SKBr3发现其

miRNA的表达谱发生了很大的改变。有人认为这些miRNA

可以共同调节它们的宿主基因。

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