生 物 技 术 通 讯
LETTERS IN BTOTECHN0I 0GY Vo1.1 9 No.4 Ju1.,2008 587
文章编号:1 009-0002(2008)04-0587—04
细菌中的小RNA
宋兰 一,周先礼 ,岳俊杰 ,梁龙
1.西南交通大学生物工程学院,四川成都610031;2.军事医学科学院生物工程研究所,北京100071
综 述
[摘要] 小RNA(sRNA)或非编码RNA(ncRNA)在原核生物和真核生物中广泛分布。迄今,在各种细菌中共发现超过150
种sRNA,在大肠杆菌中发现了约80种sRNA。sRNA通过与靶mRNA配对而发生作用,导致mRNA翻译和稳定性的变化;
sRNA的功能涉及从结构调节到催化作用,影响生物体内各种各样的加工过程,一个单独的sRNA就能调控大量的基因并
对细胞生理产生深远影响。目前,对sRNA的研究主要采用生物信息学预测结合分子生物学实验的方法。
[关键词] 小RNA;功能;大肠杆菌;生物信息学
[中图分类号]Q522 [文献标识码]A
Small RNAs in Bacteria
SONG Lan ZHOU Xian—Li ,YUE Jun一 e 2,LIA NG Lo,z
1.College of Bioengineering,Southwest Jiaotong University,Chengdu 61 003 1;
2.Beijing Institute of Biotechnology,Beijing 1 0007 1;China
[Abstract】small RNA(sRNA),also called non—coding RNA(ncRNA),are widespread in variety of organisms,ranging from
eukaryotes to prokaryotes.To date.more than 1 50 sRNA have been found in bacteria.Among them.approximate 80 were
found in E.coli,which has been most investigated.sRNA play extensive roles in bacteria.They act by base—pairing with
target mRNA,resulting in the changes in the translation and stability of the mRNA.sRNA ale involved in a diverse range
of functions,from structural through regulatory to catalysis,affecting a large variety of processes in organisms.A single
sRNA can regulate multiple genes and have profound effects on cell physiology.At present,researches of sRNA mainly
based on bioinformatical prediction and molecular biological experiments.
[Key WOrds] small RNA;function;E.coli;bioinformatics
近年来发现了一类新的RNA,与以往人们所熟悉的mRNA、
tRNA、rRNA等类型不同,有其独特的性质和功能。目前已证明这
类RNA广泛存在于多种生物体中,在从细菌到n ̄ffL动物中都有
分布。在真核生物中这类RNA通常被称为非编码RNA(non—
coding RNA,ncRNA),在细菌中一般被称为小RNA(small RNA,
sRNA)[1-2]。sRNA在细菌的生命活动中发挥着极为广泛的调控作
用,在染色体转录与失活、基因表达与关闭、细胞周期乃至个体
发育等过程中均具有重要的作用,很可能对生物体的复杂性也
起决定作用13]。对sRNA进行研究,可能对揭示基因转录后调控、
基因敲除及生物进化有重要意义。
1细菌sRNA的特征及类型
1.1 特征
从生物效应看,细菌sRNA与真核生物microRNA(微小
RNA)及siRNA(小干扰RNA)有一定的相似之处,但就转录加工
过程和作用方式而言,它们之间则有很大不同:microRNA及
siRNA以茎环结构存在于较长的RNA转录物中,后经胞浆中的
Dicer核酸酶剪切成22 nt的RNA分子,这些RNA分子被胞内
蛋白质复合物RISC识别,并被递呈到互补的mRNA(一般为3
非翻译区),抑制该mRNA的翻译(当非编码RNA与mRNA部
分匹配时)或导致该mRNA降解(当非编码RNA与mRNA完全
匹配时);而细菌sRNA的转录物一般不经过加工,长度约为50~
400 nt,通常开始于一段能折叠成稳定茎环结构的序列 ,转录终
止于一个Rho不依赖的转录终止子,茎环结构有助于稳定整个
分子。对这些sRNA体内稳定性的直接测试表明大多数sRNA明
显比mRNA稳定IS1。多数情况下,细菌sRNA在一些蛋白质(如
RNA伴侣Hfq)的引导下,结合在mRNA 5 端,抑制翻译起始。
细菌中的sRNA有2种形式:已研究的大部分sRNA是由位
于2个蛋白编码基因之间的非编码区(IGR)序列转录而来;小部
分sRNA(目前确认只有RyeB和SraC/RyeA)是从mRNA的头部
或尾部非翻译区剪切下来的,目前这一类型的sRNA虽然较少,
但这一发现对研究sRNA的功能、结构及起源具有重要意义,并
且使人们更进一步认识到sRNA的复杂性。
1.2 类型
随着各种创新性的生物信息学和实验方法的发展,迄今已
发现了超过150种细菌sRNA,其中大肠杆菌中已知的sRNA就
约有80种。在其他细菌中也有一些发现,如枯草芽孢杆菌、霍乱
[收稿日期]2007一l1一O5
[作者简介]宋兰(1984一),女,硕士研究生
[通讯作者]岳俊杰,梁龙,(E—mail)yuejunjie@126.com
2个署名单位为并列第一单位
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588 L生
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讯
Y…Vo1.1—9一一No.4・J—u—1,2—0—0—8一 m . . .,
弧菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌和单核细胞增多性李斯特菌等。
不同的sRNA发挥功能的机制不同。按照发挥生物学功能的
形式,可将目前已经鉴定的细菌sRNA分为3种类型。
行使持家功能的sRNA,它们高度表达并且是必需的。目前
发现3种,包括具有酶催化活性并形成RNase P的催化亚单位
M1 RNA、转移信使RNA(SsrA或lOSa RNA)及组成核糖核蛋白
(RNP)复合物的4.5S RNA。
蛋白质结合sRNA,如6S RNA在原核生物中高度保守并且
在稳定期逐渐积聚,它能够与or70一RNA聚合酶相互作用并改变
它对启动子识别的特异性。CsrB和CsrC RNA也能够特异性地
与全局转录后调控因子CsrA蛋白相互作用形成一个调控反应
回路,在这个回路中这2个RNA分子作为CsrA蛋白的拮抗物,
严紧地调控着这个蛋白的活性。
与mRNA相互作用的调控sRNA,这是细菌sRNA发挥调节
功能最为普遍的一种形式,目前发现的细菌sRNA绝大多数都属
于这个类型。sRNA同靶位mRNA结合后,通过多种机制影响靶
基因的表达。有的sRNA与目标mRNA通过不完全的碱基配对
结合后,可能会阻滞核糖体进入而引起翻译抑制;还有的sRNA
结合在mRNA的3 端,起到稳定mRNA的作用;还有些非编码
RNA可以结合在mRNA的茎环结构上,使茎环结构打开,从而
起到促进翻译的作用。
细菌sRNA通过与靶mRNA配对而发生作用[61,导致mRNA
翻译和稳定性的变化,包括顺式编码和反式编码反义RNAP ̄1。在
原核和真核生物中,最终的活性RNA必须以某种方式提呈到它
将要与之配对的目标mRNA上,大多数sRNA作为转录后调控
子,在mRNA 5 先导区形成复合物[91。蛋白协同因子在此过程中
有重要作用。细菌sRNA也要和相应的蛋白即RNA伴侣Hfq结
合。这个高度保守的六环蛋白与真核生物RNA剪接中的Sm和
Sm样蛋白密切相关。Hfq与sRNA在单链富AU区域强烈作用,
这种相互作用稳定了许多sRNA。这并不是Hfq的惟一作用,因
为它也结合到目标mRNA的富Au区域,并在体外激发sRNA和
目标的配对001。Hfq可通过干扰核糖体结合使mRNA降解_1“。
多数sRNA与mRNA相互作用的特点包括:通常与mRNA
不完全互补;大多结合在5 非翻译区;可以有多个靶物;通常需
要蛋白伴侣Hfq;种属间高度保守;能通过产生向上或向下调控
蛋白来改变转录、翻译或mRNA稳定性。
2 sRNA的功能
传统理论认为RNA分子是把信息从基因带到翻译系统的
调节者,如rRNA、tRNA既执行自身功能,也和翻译过程有联系。
现在发现的sRNA在细菌中所起的作用很广泛,它们涉及到的功
能包括从结构调节到催化作用,影响各种各样的加工过程,如质
粒复制、噬菌体发育、细菌毒性、压力反应、发育控制、RNA剪切
和修饰、mRNA稳定性及蛋白质降解等_l2_ 41。
2.1压力反应
许多真核ncRNA表现为发育地调控,有时不止一个ncRNA
用于转录。对原核生物sRNA来说,启动子与其他细菌基因并无
本质上的不同。它们是高度可调控的,并作为压力反应调节系统
中的一部分频繁表达。sRNA作为协调因子对环境变化做出反
应,整合环境信号,进而控制目的基因表达 。 。如OxyS是对氧
化压力的OxyR一调控转录反应的一部分;RhyB由Fur阻遏物调
节;Spot42的合成由cAMP和cAMP接受蛋白(CRP)调节。几乎
所有主要的压力反应都包含至少一种sRNA作为调控的一部分。
2-2体内铁平衡
sRNA能迅速关闭许多蛋白质的合成,改变必需细胞营养
物。如sRNA RyhB在限制铁的条件下产生,与靶mRNA上至少
5个编码铁结合蛋白的操纵子配对,包括6厅(编码细菌铁蛋白)、
sdh(编码琥珀酸盐脱氢酶)、sodB(编码超氧化物歧化酶)等。Hfq
结合可使sodB信息改建,从而推动mRNA和RyhB的配对。靶
mRNA和RyhB本身的降解都依赖于RNase E,其酶切位点和
Hfq结合位点类似。破坏mRNA进而终止这些铁结合蛋白合成
的结果是,细胞对铁的需求减少,以使更多离子可用于必需蛋白
质。在铜绿假单胞菌中也有作用相似的sRNA。在大肠杆菌和铜
绿假单胞菌中,sRNA都由Fur抑制剂调控,Fur与铁结合时抑制
sRNA合成,当铁有限时产生sRNA。因此,由Fur执行对铁的感
应水平,也协调细胞对限制铁的反应『101。
2-3转录因子RpoS的正调控
RpoS是一个选择性的盯因子,原核RNA聚合酶的启动子
特异性亚单位。转录中依赖RpoS的基因根据多种营养物的损耗
条件和其他压力,帮助细胞调整进入稳定期。在这些情况下,对
RpoS的需求增大,主要是翻译增加,蛋白降解减少。在有些压力
环境下,产生更多的RpoS并不是最好的反应。如尽管RpoS帮助
细胞处理温和的氧化压力,但如果氧化压力足够强,OxyR调控
元件的特异修复基因减少,另一个sRNA——0xyS会更多地抑
制RpoS翻译,而不是激发它。OxyR特异修复基因比RpoS依赖
的压力反应基因更具优先性。
RpoS翻译的调控说明细胞可利用各种sRNA来设置调控优
先性。在一个给定的压力条件下(如低温或细胞表面压力),适当
的sRNA会迅速合成,活化RpoS翻译。大量的各种压力条件需
要RpoS水平的提高,这由一些独立的特异性调控sRNA完成。
2-4群体感应sRNA
在弧菌属中,许多基因由群体感应的反应调控,或由感应培
养基中其他细菌的密度调控,这是由细菌分泌小分子得到的。如
果许多细菌存在并分泌,培养基中的小分子浓度将足够高以致
被感应到,并引起每种细菌反应;如果只有少量分泌,信号将在
周围液体中稀释,而不被感应到。在霍乱弧菌中存在大量的群体
感应信号,它们聚集到一个单独的转录调控子LuxO上,以某种
方式导致另一个下游调控子的负调控。
2.5大肠杆菌中的sRNA
目前研究最充分的是大肠杆菌中的sRNA,已发现超过80
个【 。如GadY与GydX的3 非翻译区作用抑制其降解;DsrA在
低温下表达刺激RpoS的翻译;CsrB调控CsrA使细菌从指数生
长期向稳定生长期转变_181。
在大肠杆菌中,sRNA的功能主要包括:①影响转录,184 nt
的6S RNA靠结合在870全酶上调控启动子的使用; ̄RNA的
加工,377 nt的RNase P RNA作为RNase P的催化中心,调节
tRNA和一些rRNA的5 端加工过程; ̄RNA的稳定性,80 nt的
RyhB可能调控mRNA的降解,但具体机制不清楚;④mRNA的
翻译,109 nt的OxyS通过碱基配对,结合于mRNA上核糖体的
对应位点,从而阻止翻译的进行;87 nt的DsrA sRNA通过碱基
配对结合在mRNA上,阻止mRNA翻译抑制结构的形成,从而
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宋兰等:细菌中的小RNA 589
激活mRNA的翻译;⑤蛋白质稳定性,363 nt的tmRNA能够为
新生的“问题”多肽链打上降解标签;⑥蛋白质的转运,114 nt的
4.5S RNA作为信号识别颗粒(SRP)的中心组分,调控蛋白质跨
膜转运。还有很多sRNA的功能仍然未知。目前虽然已知sRNA
在各种生物体中普遍存在,但很多sRNA都是诱导型,其何时发
挥作用、发挥作用的诱因,以及在细菌中的稳定性等,目前知道
的还较少。
3 sRNA的研究方法
据估算,某些细菌基因组平均每4~5 M的范围中,就可能含
有200~300个sRNA,即细菌基因组编码的sRNA数量占到了其
编码的蛋白质数量的5%左右。sRNA并没有统一的标准。如大
小、基因构成或结构基序,也就不能把它们归到一个明确的功能
类别中l】9。2o]。由于sRNA的碱基数目相对较小,同时sRNA不翻译
为蛋白质,又没有开放阅读框,也就对移码和无义突变无反应,
因此很难用生化和基因方法检验。并且可能只在特定的细胞环
境下表达 ;同样的原因,常规的计算机算法依赖于蛋白质编
码序列的存在,也就不能检测这些基因[231。所以对编码sRNA的
基因进行研究比较有难度。2O世纪最后3O年,只有1O种编码
sRNA的基因在大肠杆菌中被发现,而且大多是由于其高丰度而
偶然被发现 25】,近几年才真正开始对细菌sRNA进行系统研究。
研究sRNA的典型方法是生物信息学预测结合分子生物学
实验l】21;对进化中不太保守的细菌,还可以采用对细胞中的sRNA
进行克隆和测序的方法。目前研究细菌sRNA的一般策略是,先
通过计算机方法扫描细菌的基因组序列,利用已知sRNA序列的
一些特点(如分布在非编码区,具有特殊的茎环结构,转录终止
为Rho不依赖型),分析相关种属的序列同源性,从而预测sRNA
的存在,并通过实验证实这些sRNA在细菌中确实被转录,然后
再进一步通过各种实验手段研究其功能。计算机预测的候选
sRNA主要用Northem杂交验证,对证实的sRNA再进一步进行
结构研究和功能分析,采用的技术包括PCR、RT—PCR、RACE和
凝胶迁移分析等。
用于在原核生物中寻找sRNA及其基因的方法包括RNA标
记和染色、功能基因筛选、生物信息学搜寻、微列阵检测、鸟枪克
隆法、与蛋白质共纯化等『lol。由于sRNA基因的信号比蛋白编码
基因弱,所以寻找二级结构或转录信号起始比较困难。各种搜寻
sRNA的方法均有其优缺点,还没有一条完美的研究途径。
3.1 RNA标记和染色
放射性同位素标记的磷酸氢化物很容易被生长中的细菌吸
收并结合到核酸中,在这样的处理下,提取细胞总RNA,由1D和
2D-PAGE分离,用射线照相术分析,选择的带或斑点再从凝胶
中分离,经核酸酶消化测序(指纹鉴定)。许多以这种方式发现的
sRNA显示带有重要的持家或调控功能,如Rnase P的M1
RNA、tmRNA、4.5S RNA和6S RNA。标记时间要足够长,才能抵
消特别稳定的sRNA翻转,指定sRNA的带或斑点强度与它在细
胞中的丰度直接相关。
优点:容易检测到大多数给定生长条件下的高丰度sRNA,
或以最高速率合成的sRNA;不需要对感兴趣的sRNA有充分的
前期了解;允许种属特异性的sRNA检测;靶向于被识别sRNA
的成熟形式。
缺点:不能区分sRNA和大量tRNA的加工片段;需要高度
放射性同位素追踪细菌培养的处理。
3.2功能基因筛选
多拷贝质粒文库是识别sRNA的有用工具,可显示与生理功
能的直接联系。然而,这种筛选很少是专门针对sRNA基因的;相
反。这些文库常包含足够长的DNA片段,可编码更大蛋白质或
操纵子。为了丰富sRNA基因文库,最好克隆较小的DNA片段,
即分离DNA之后用限制性酶进行切割。用于文库构建的质粒型
也应仔细选择。一方面.有些sRNA基因在普通生长环境下,甚至
更多拷贝存在时保持抑制状态,这可以解释为sRNA只在特定压
力条件下发生的自调控、正调控或转录活化抑制,这时,在质粒
生长诱导或合成启动子控制下,克隆的DNA片段容易表达。另
一方面。过高的拷贝数会导致多效作用,由杂交引起sRNA基因
失活或使它杀死其宿主。所以,建立既有低拷贝数又有高拷贝数
的同种文库可能会更有效。
优点:可以快速准确地发现所研究sRNA的功能;可以建立
在之前杂交系和基因研究中已发现的方法上。
缺点:如sRNA在过度表达时是必需的或有毒性的则有困
难;可能无法发现在特殊环境下起作用的sRNA;耗费较大。
3.3微列阵检测
微列阵法是在基因组水平监测mRNA表达轮廓图的方法,
也能用于研究sRNA表达,甚至寻找新的sRNA转录物。主要的
问题是在现有微列阵设计中,大多数可用的数列仅限于ORF,最
多包括tRNA和rRNA基因。换句话说,IGR转录物中多数sRNA
基因残基不能被检测到。有研究者应用一种高密度寡核苷酸探
针数列,它不仅带有所有mRNA、tRNA和rRNA区域的特异链探
针,也覆盖了一定范围的IGR。随着微列阵分析技术的发展,它有
望成为发现细菌sRNA和描述其表达轮廓图的标准工具。
优点:产生许多平行sRNA基因的转录轮廓图:迅速检测环
境依赖性sRNA表达模式;允许种属特异性sRNA转录物检测。
缺点:需要覆盖IGR的微列阵;耗费昂贵;与Northem杂交
信号比较,常产生不一致的sRNA检测结果。
3.4鸟枪克隆法
给定尺寸范围的RNA鸟枪克隆法是优于缓慢分离和序列
测定的高丰度RNA方法,利用它已发现了数百个真核和原核生
物中的ncRNA。典型的RNA基因组学流程是先在聚丙烯酰胺凝
胶中分离总RNA,进行cDNA克隆,构建文库再进行测序。这种
无目的地克隆尽可能多的sRNA片段,旨在识别给定基因组在给
定条件下的表达。
优点:可允许检测在一个特定时间点表达的一定尺寸范围
的所有sRNA;不需要对sRNA特性有前期了解;能自动化;能检
测进程中种属特异性和非经典的sRNA;允许检测初级转录物。
缺点:测序耗费昂贵;筛选和估算非经典候选物十分耗费劳
力;cDNA合成可能对高度组织化的sRNA有影响。
3.5与蛋白质共纯化
在细胞环境中有这样的猜测,许多sRNA在它们生命循环的
不同时期与蛋白质形成复合物。RNA结合蛋白可以帮助一个
sRNA折叠成它的活性构象,在遇到其目标物之前抵御核酸酶,
或促进它与目标mRNA的结合。其他与蛋白质作用的sRNA直
接调控其活性。通过蛋白伴侣纯化核糖体核酸一蛋白复合物,使
分离新的sRNA更容易。实际上,已经有一些与高丰度RNA结合
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的蛋白(如CsrA、Hfq)共纯化的sRNA被发现。
优点:能显示与蛋白质之间特殊的相互作用,以及sRNA的
活性形式。
缺点:sRNA必须在纯化过程中保持与蛋白质的紧密结合;
共免疫沉淀需要高度特异性的抗体;限于一小类sRNA。
3.6生物信息学搜寻
最早在大肠杆菌基因组中发现的sRNA都存在于基因间区,
大多数已知sRNA只在近源细菌中是保守的,且sRNA之间并无
序列相似性。利用近源种属中sRNA的高度保守性可进行预测。
根据sRNA的存在方式,对sRNA的预测有几种方法:①运用
sRNA的一些保守序列在细菌基因间的非编码区进行搜寻,很多
sRNA都是这样被发现的;②根据sRNA结构上的保守性,在
RNA水平对sRNA基因进行预测;③根据转录子的转录起始和
终止特征预测sRNA基因;④运用微芯片技术,依据sRNA的特
征序列在基因间进行大规模的克隆。但这些方法都基于序列相
似性的基础,而对不具相似序列的sRNA的研究仍较困难_】01。
基于计算机预测蛋白质编码基因是注释细菌基因组序列的
标准程序。除了寻找最长的可能的阅读框,这样的mRNA基因预
测常由相关细菌中同源物的存在来支持,也可以在预测的起始
密码附近推断核糖体结合位点,而sRNA基因没有这样明显的识
别特征。所幸细菌的全基因组序列不断增长和丰富,为基于生物
信息学的sRNA研究铺平了道路。多数生物信息学寻找sRNA的
方法都基于基因间区特征,以及近源种属中的序列保守性。
优点:迅速形成一系列待研究的sRNA候选名单;允许与相
关细菌基因组的种系进行发生比较。
缺点:需要对sRNA特性有前期了解,并确认大量候选基因
座。
4展望
细菌中的sRNA开始崭露头脚,它们已被证明是许多调控线
路中的重要成分。虽然目前已经有一些方法可用于寻找sRNA。
但还没能建立一套经典的可全面应用的流程。迄今发现的sRNA
数目不多,据估计只占总体的很小一部分。但由于其广泛的分
布,继续寻找新sRNA分子有巨大的潜力。另一个挑战是寻找这
些sRNA的作用靶位,透彻理解sRNA及其靶位的相互作用规律
将有助于全面揭示sRNA的整体面貌。
随着生物化学和分子生物学实验技术的发展,以及对RNA
分子特性研究的深人,将会发现越来越多的sRNA分子,这必将
会加深人们对sRNA参与的转录后加工及翻译调控等各个生命
过程的认识。随着原核生物中sRNA的大量发现和深人研究,并
通过与真核生物中sRNA的比较分析,有可能使人们对生物进化
和生命的发展过程有更为深入的了解。
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