sparing

本次大会最引人注目的议题之一是首次正式将包含强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎、反应性关节炎和炎

性肠病性关节炎等在内的一组脊柱关节病(spondyloarthropathy)改称为脊柱关节炎(Spondyloarthritis,SpA),以

突出该组疾病的炎性特征。以下简要介绍SpA的治疗进展。

早期SpA的治疗

目前,人们均同意NSAID是AS和早期有放射学改变的中轴SpA病人的首选药物,60%~80%的病人对其

有较好的反应,但有些病人不能耐受。缓解病情的药物(DMARD)如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤或来氟米特对SpA

的主要症状炎性腰背痛不起作用或作用有限,但对外周关节炎有效。

大会第一天上午安排了以“时间就是一切”为主题的研讨会,就如何掌握AS的治疗时机进行讨论,认为

AS等SpA的进展不可忽视,多累及青壮年男性,对其生活质量造成严重的不良影响。目前的证据显示,肿瘤坏

死因子(TNF)抑制剂如英夫利昔单抗或依那西普(etanercept)对活动性AS有很好的疗效,并且能使一半病人至

少改善50%的症状和体征。MRI的随访研究显示,TNF抑制剂可抑制或减少炎症对脊柱或关节的破坏。可以

认为,TNF抑制剂具有减慢AS病人放射学改变的作用,应在疾病早期使用治疗活动性AS。目前第一个TNF

抑制剂治疗有早期放射学改变的中轴SpA的安慰剂对照研究正在进行中。

生物制剂的应用

本次大会涉及治疗SpA的生物制剂包括:

TNF抑制剂:①依那西普:是可溶性的人二聚体融合蛋白,通过与可溶性、膜型TNF及淋巴毒

素-α结合,抑制TNF与细胞表面TNF受体的相互作用;②英夫利昔单抗:是人鼠嵌合的单克隆抗体,

通过与可溶性和膜型TNF结合,阻止TNF与细胞表面TNF受体结合而发挥其抗TNF的生物学作

用;③阿达木单抗(adalimumab):是完全人源化的单克隆TNF抗体。体内和体外实验观察到,其与可

溶性的TNF结合进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合以达到抗TNF作用。

抗CD

20

单克隆抗体:利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗CD

20

单克隆抗体,被用于治疗复发性和难治性

CD

20

+B细胞非霍奇金淋巴瘤,但现在也尝试用其来治疗其他疾病如类风湿性关节炎(RA)。

上述生物抑制剂中,涉及应用英夫利昔单抗和依那西普治疗SpA的信息更多,主要包括以下几种新

的尝试:

英夫利昔单抗和依那西普治疗眼色素膜炎

由于英夫利昔单抗和依那西普对有脊柱和外周关节表现的AS病人有效,但对与AS相关的前

葡萄膜炎(AU,患病率为30%~40%,发病率为4%~8%)的疗效还不清楚,甚至有学者认为抗TNF制

剂可能加重AU,而将AU列为禁忌证,从而使许多病人丧失治疗机会。

德国的Braun等分析了7项安慰剂对照研究中,AS病人(717例)接受TNF抑制剂治疗后AU的

患病率和发病率,发现236例(32.9%)有AU病史,TNF抑制剂治疗期间,应用英夫利昔单抗治疗的

AS病人AU发病率为3.4/100例病人-年,应用依那西普者为6.4/100例病人-年,与使用安慰剂者

(16.2/100例病人-年)具有显著性差异(P=0.001),但英夫利昔单抗和依那西普间无统计学差异。结

果提示,两种TNF抑制剂治疗AS病人均能降低AU的发病率。

澳大利亚的El-Shabrawi等也报告,他们应用英夫利昔单抗(5mg/kg)治疗对传统的免疫抑制剂

无效或不能耐受的慢性色素膜炎(CU)病人,纳入欧洲10个中心患有各种色素膜炎的49例病人。

结果显示,在治疗的第10周,38例(78%)开始成功减少免疫抑制剂的用量,氢化可的松的用量也由

开始的15mg(0~50mg)减到10mg(0~35mg)(P<0.001)。结果提示,英夫利昔单抗可有效治疗眼

色素膜炎,CU病人的耐受性良好。

更经济地使用英夫利昔单抗治疗AS

尽管生物制剂治疗SpA已经取得显著疗效,但是其昂贵的费用让很多医生和病人难以将其作

为首选。尤其是在发展中国家,生物制剂将因为其高昂费用而面临困境。目前,英夫利昔单抗治疗

AS的推荐剂量为5mg/kg,每6周治疗1次。

英国的Jois等应用英夫利昔单抗传统治疗RA的剂量(3mg/kg,每8周治疗1次)治疗22例AS

病人,并在0、3、6和12个月评价治疗的反应,包括疼痛记分(BASDAI、BASFI、BASMI)、腰痛、

血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)等指标。结果显示,病人分别完成3个月(13例)、6个月(9例)和12

个月(8例)的小剂量治疗。其中1例病人未达到临床改善(BASDAI<50%),将其治疗量增加到传统

治疗AS的剂量;其余病人均有良好反应,与基线相比,在3、6、12个月,BASDAI、BASFI、腰痛、

ESR和CRP均显著下降(P<0.05)。6个月和12个月分别与3个月相比,各参数间未达到显著性差

异。6例有外周关节炎的病人其外周关节炎均治愈,5例病人甲氨蝶呤用量平均每周下降14mg,1

例停用环孢素和柳氮磺吡啶,5例停用NSAID。治疗期间未发现副作用。

研究提示,小剂量英夫利昔单抗对大多数AS病人(92%)有效,有效降低了所有AS病人的脊柱

痛和其他参数。这种治疗方法显著节约了治疗成本。研究者建议,所有开始接受英夫利昔单抗治

疗的病人均应从小剂量(3mg/kg)开始,并且只有当病人无治疗反应时才考虑增加到推荐的高剂

量。

生物制剂治疗病人的外科手术问题

西班牙的Joven等观察了168例风湿疾病病人中9例接受手术治疗的情况。9例病人中,7例

使用英夫利昔单抗,2例使用依那西普。病人平均年龄48.5岁,平均病程13年(7例RA,1例AS,1

例银屑病关节炎)。7例行矫形外科手术(膝关节置换术2例,Artrodesis手术2例,肌腱手术3例),2

例行血管手术(动静脉搭桥、动脉搭桥)和1例行腹部手术(疝缝术)。结果显示,抗TNF治疗没有增

加围手术期的危险性;术后延迟使用生物制剂的治疗可能使病人的病情重新活动。

脊柱关节炎发病机制的相关研究

SpA的外周关节滑膜炎与先天免疫炎症的关系

研究显示,先天免疫系统的相关细胞如分叶核细胞、巨噬细胞在SpA炎症中发挥的作用要远

大于淋巴细胞,支持的证据主要有:①使用TNF抑制剂后,原SpA外周血及内脏T淋巴细胞受损细

胞因子的合成可以恢复;②巨噬细胞表达的清道夫受体CD

163

+抑制T细胞在关节的活化,而这些T

细胞在关节可合成大量导致关节炎症的炎性细胞因子如TNF;③与RA相比,在SpA的关节滑膜中

除了CD

163

+巨噬细胞外,分叶核细胞明显增加。④CD

163

+巨噬细胞及分叶核细胞与SpA的总体疾病活

动度明显相关,而CD

3

+及CD

20

+淋巴细胞则无此情况。当使用TNF抑制剂治疗后,滑膜的巨噬细胞及

分叶核细胞明显减少,而其他细胞如B淋巴细胞及系膜细胞则无此现象。巨噬细胞及分叶核细胞

可成为衡量SpA滑膜炎疗效的组织替代标志物。

AS血清学标志物及其意义

X线评价AS病变结构损害的敏感性很低,一般约需两年随访时间才有阳性征像。而AS的炎

症涉及多种细胞,对不同细胞的初步研究显示,(纤维)软骨细胞的Ⅱ型胶原和硫酸软骨素、外周关

节滑膜细胞金属蛋白酶3、COMP和YKL-40可能作为一个生理标志,对判断AS病情进展和预测

AS的病变结构损害有意义。

西班牙西北地区的一项研究显示,SpA患者中存在抗酵母菌抗体(ASCA),在76例AS患者、76

例银屑病关节炎(PsA)患者、60例RA患者及86个健康对照者的血清中,ASCAIgA>20U/ml者在

AS患者中为27.6%,PsA19.7%,RA5.7%,正常对照19.85%。RA的ASCAIgA浓度总体偏低,AS、

PsA及正常对照间的浓度无差别。ASCAIgG分布如下:AS61.8%,PsA34.2%,RA11.8%,正常对照

8.1%。AS患者ASCAIgG最高,PsA其次。该研究有助于考虑是否选择ASCA作为SpA(特别是

AS)的血清学标志。与其他炎性疾病如RA或正常对照相比,ASCA中的IgG型而非IgA型与AS

及PsA有关;HLA-B27基因与AS的ASCA无关。尚需要进一步扩大人群规模研究。

一项研究通过测定SpA病人血尿中一氧化氮(NO)代谢物,及用ELISA法检测血中硝基酪氨酸

水平(代表过氧化亚硝酸盐),来了解NO及过氧化亚硝酸盐是否与AS的疾病活动度有关。采用晨

僵、BASDAI、DAREA、ESH、CRP及疼痛度等多种指标来评价疾病的活动度。结果显示,尿NO

及血过氧化亚硝酸盐可作为反应性关节炎(ReA)的疾病活动度指标之一,但血清NO与SpA任何一

个亚组的疾病活动度都无关。

SpA遗传基因研究

由于前人连锁分析将非MHC的AS的易感区域定位到IL-1区域,包括IL-1α、IL-1β、IL-1RA

和IL-1F5-F10基因。但是进一步对该区域进行的研究却未发现与AS有关,这可能由于样本量提

供信息不足,人群差异,等位基因杂合度等原因造成。

一项研究HLA-B27作用的试验显示,5年内纳入的79例单关节/寡关节的青少年关节炎患者中,

随访超过1年者(49例)进入最终统计。统计表明,早期HLA-B27阳性患者在随访1年结束时被诊

断为SpA的敏感性为0.53,特异性为0.92。因此认为,HLA-B27是一个好的区分青少年未分化关

节炎的诊断标准。

一项对土耳其SpA患者的HLA-B27等位基因与过敏和疾病参数之间的关系研究提示,在一定

遗传背景的基础上,一些外源或内源性抗原导致SpA,过敏原是最常接触到的环境因素。研究结果

显示,59.3%的SpA患者B27阳性,最常见的等位基因是B2702,其次是B2708和B2701;70%的AS

患者B27阳性,B2702占52%,在B27阴性AS患者中,B35是最常见的等位基因。B27阳性者对13

种过敏原的反应较B27阴性者要强烈的多,最易过敏的是洋葱、屋尘,其次是胡椒粉、西红柿、绵

羊奶酪及橄榄油。携带B2702及B2701的患者易发生与病情严重度相关的最严重的过敏反应。

该研究提示,与全世界报道的B2705最常见相反,土耳其人群B27等位基因中B2702和B2708

最常见。此外,若SpA是一种伴有Th1受损疾病的话,过敏原将是一种可能的病因,值得进一步研

究。女性患者的家族史更为常见,提示女性AS的表达有遗传因素参与。研究者没有发现B27等

位基因与性别的差异。B27阴性患者确诊可能需要更长的时间。正常对照中,B2701出现频率最

高。携带B2705和B2702者更容易发生急性前葡萄膜炎(AAU),携带B2702者发病时间更早。B27

阴性的AS患者,外周关节炎发生率更高。

研究者认为,土耳其AS患者B27阳性率偏低(70%),男女比率低,较低的B27阳性率以及临床的

多变可能是遗传或环境因素参与造成。

系统性红斑狼疮研究新动向

在本届EULAR年会上,我国上海市仁济医院的陈顺乐教授担任了“红斑狼疮”专题研讨会的会议

主席,标志着陈顺乐教授以及我国关于系统性红斑狼疮(SLE)的研究,已经在国际上享有较高的学

术地位。

重视SLE维持治疗

过去SLE治疗学的研究,比较着重于诱导缓解。自从去年《新英格兰医学杂志》发表了美国

迈阿密大学关于狼疮性肾炎(LN)维持治疗的研究,以及美国NIH的述评文章后,国际上开始重视S

LE维持治疗的研究。

本届年会第一天的主会场,就举行了“狼疮与血管炎新近进展:诱导与维持缓解”的专题研

讨会。英国伯明翰大学风湿科Gordon指出,在对有肾脏和非肾脏损害的红斑狼疮治疗中,硫唑嘌

呤被普遍认同于作为一个激素助减剂(steroid-sparingagent),作为LN诱导缓解的治疗价值尚

不确切,但Gordon认为,在对文献的荟萃分析和其本人的经验中,硫唑嘌呤作为红斑狼疮的维持

缓解治疗有价值。

Gordon还分析了近年比较热门的霉酚酸酯(MMF)治疗LN的研究。短期的临床试验显示,MMF

作为LN的诱导缓解治疗有效,其安全性可能优于环磷酰胺(CTX)。作为维持治疗,MMF的安全性

与硫唑嘌呤相同,而疗效可能优于硫唑嘌呤。但是Gordon指出,作为维持治疗,MMF的费用远比硫

唑嘌呤昂贵,在英国采用MMF作为维持治疗的费用约需3000英镑/年,而硫唑嘌呤只需300英镑/

年(注:在中国,MMF作为维持治疗的费用约需人民币5万元/年,而进口硫唑嘌呤只要1000多元/

年)。因此,Gordon认为,在未来的研究中,除了疗效和安全性外,还需要与其他药物进行费用-效益的

比较。不论是诱导缓解,还是维持治疗,关于MMF治疗肾脏和非肾脏损害SLE的价值,还需要进一

步做长时间的临床试验和转归研究才能确定。

当有人问到能否用MMF替代CTX作为诱导缓解治疗时,Gordon的回答是肯定的,由于MMF没有

性腺毒性,对于年轻SLE女性,他建议用MMF替代CTX作为诱导缓解治疗,但如果MMF无效,还

是需要改用CTX。

而有人问到将来是否会用MMF替代硫唑嘌呤作为维持治疗时,Gordon的回答也是肯定的,但

目前对多数患者来说,他还是主张先用硫唑嘌呤,如果复发则可以考虑改用MMF。

土耳其的儿科医生Bayrakci等也报告了他们治疗儿童LN的经验,先采用CTX冲击治疗6个

月,或CTX累积量180mg/kg体重作为诱导缓解治疗,然后改用MMF或硫唑嘌呤作为维持治疗,

可以获得安全和满意的疗效。

生物制剂治疗SLE

利妥昔单抗(rituximab)是一种针对成熟B细胞的抗CD

20

单克隆抗体。本次年会有多篇交流论

文,讨论了利妥昔单抗治疗SLE的疗效。初步结果表明,利妥昔单抗对缓解肾外的红斑狼疮症状有

效,而对LN的疗效有待确定。

美国Saadeh等报告,采用利妥昔单抗500mg,每周1次,连续2次,治疗6例对CTX无效或不适

于CTX治疗的SLE患者,发现5例获得显著疗效,包括补体水平提高,皮疹消失,胸膜炎和肺间质炎

症吸收以及激素减量。但有1例LN无效。

比利时Roodhans等报告了1例Ⅳ型LN,患者曾采用甲基泼尼松龙冲击治疗,口服大剂量激素,

静脉注射CTX、高剂量MMF(3.0g/d)和血浆置换等治疗均无效,改用利妥昔单抗375mg/m2治疗,

每周1次,连续4周治疗,也同样无效。

菲律宾Torrlba等报告,5例SLE患者采用利妥昔单抗500mg治疗,每2周1次,连续2次,获得

显著疗效,尤其对神经精神症状和血液系统损害有效。Torrlba在肯定利妥昔单抗对红斑狼疮疗效

的同时,也认为该药对LN的疗效仍需要进一步观察。

世界各地治疗SLE的

用药策略存在差异

加拿大Chehab等综合调查了世界各地治疗红斑狼疮的用药情况后发现,针对有肾脏受累的活

动期红斑狼疮的用药率,抗疟药在美洲为67%,欧洲36%,亚洲37%;CTX在美洲为35%,欧洲83%,

亚洲25%。提示世界各地对红斑狼疮的治疗策略存在差异。

SLE患者的生存与预后研究

SLE患者的预后已获显著改善,由于重视LN的治疗,肾损害在一些国家已经不是SLE死亡的

主要原因。

西班牙Rabago等报告的对325例SLE患者长达16年的前瞻性队列研究结果显示,患者的5

年生存率为97%,10年生存率为93%,其标准化死亡率比(SMR)由825(1988年)下降至116(2003

年)。主要死亡原因依次是心血管并发症、感染和疾病活动。由西班牙学者报告的另一组关于295

例SLE患者的队列研究显示,50岁以上老年起病(OR=4.6)、男性(OR=4.3)、缺血性心脏病

(OR=10.6)、心衰(OR=2.8)和卒中(OR=4.6)是红斑狼疮死亡的相关因素。

以色列Gorodnitsky报告了全国11家医院102例SLE患儿的队列研究结果,发现随访1年

后,SLICC/ACR损害指数为0.4±1.1,在随访5年后为0.5±1.2,这种低损害指数主要归功于早期诊断

和延长免疫抑制剂的使用。

SLE的动脉硬化和慢性心血管病受到重视

随着SLE患者生存期的延长,动脉硬化和慢性心血管病逐渐成为主要的远期死亡原因,因此而

受到重视。

美国Salmon等在会上分析了他们的研究结果:①动脉硬化的发生率在SLE患者显著高于健康

人,尤其是年轻患者;②这种动脉硬化发生率的增高,不能归因于传统的危险因素和激素的治

疗;③SLE疾病本身就是动脉硬化的危险因素;④SLE的炎性介质水平是导致动脉硬化发生的一种

原因;⑤该研究以多因素分析的方法,筛选出与颈动脉斑(动脉硬化的标志)相关的独立危险因素为:

长病程、高狼疮损害指数、少用CTX、抗Sm抗体阴性。最后Salmon提出了一个有依据的假说,

即更积极地使用免疫抑制剂控制狼疮活动,将可以降低动脉硬化的危险。

荷兰医生DeLeeuw等的研究显示,除了传统已被公认的SLE动脉硬化相关因素(病程、激素等

药物、抗心磷脂抗体)外,下列3种因素:炎症水平(C反应蛋白)、内皮活化(血栓调节素、血管细胞

粘附分子-1、vonWillebrand因子)和血运重建(MMP-3、MMP-9和TIMP-1)也是导致SLE动脉硬

化的重要因素。

土耳其Karadag等报告,狼疮活动指数(SLEDAI)<6的低活动期SLE患者仍可出现高敏C反应

蛋白和血浆淀粉样蛋白A(SAA)增高,这两个指标与心血管病及未来心血管事件密切相关。

SLE的实验研究

红斑狼疮的实验研究涉及的分支较多,内容广泛,限于篇幅笔者仅介绍印象较深的两点。

美国学者Wofsy介绍了狼疮动物模型对人类治疗SLE研究的启发。狼疮动物模型的研究提示,

治疗干预可以针对免疫病理的各个环节,包括T细胞(抗DC4、抗DC40L、CTLA-4-Ig)、B细胞(抗

BlyS、TACI-Ig)、细胞因子(抗IL-6R、抗IL-10、抗IFN)或补体成分(抗C5、Crry-Ig)。其中阻断

T细胞共刺激通路,清除自身反应性B细胞以及抑制补体活性等研究,已经在SLE患者开始了初期

阶段的临床研究。

我国的风湿科医生张晓等也在本次年会上报告了SLE树突状细胞的研究,以及来氟米特对

SLE树突状细胞成熟的抑制作用,提示来氟米特的治疗,有利于对SLE免疫平衡的重建和控制SLE

的病情活动。

系统性红斑狼疮的治疗进展

届EULAR大会对系统性红斑狼疮(SLE)的早期诊断、治疗与预后进行了广泛的讨论,尤其在SLE

的治疗上有较多新进展。

希腊Boumpas对SLE提出了早期诊断,快速缓解,维持缓解,避免肾脏损害,减少药物毒性的

治疗原则。早期诱导缓解及维持治疗对改善SLE患者的生存期及生活质量意义重大。以糖皮质激

素(P)为主联合不同剂量静脉环磷酰胺(IVCTX)[美国NIH剂量IVCTX(0.75~1)g/m2,每月1次共6

次,欧洲推荐剂量0.5g/m2,2周1次共6次]、霉酚酸酯(MMF)诱导治疗狼疮性肾炎,疗效相似,

但NIH大剂量CTX组感染发生率是小剂量组的两倍以上,维持治疗可用较小剂量P联合IVCTX、

硫唑嘌呤(Aza)或MMF三者之一。

英国Gordon报告,MMF联合P诱导和维持缓解治疗SLE较Aza联合P更有效和安全;对狼疮

增殖性肾炎和膜性肾病,MMF和IVCTX联合P诱导缓解治疗的疗效相似,而MMF维持治疗较IVCTX

安全,但MMF对孕妇有致畸作用。

意大利Frassi用MMF(0.5~2g/d)治疗25例各种治疗无效或不能耐受的SLE患者(疗程3~42个月),

显示25%的患者症状明显改善,28%无效,20%因不良反应停药,未发现狼疮病情加重者,治疗后P减

量,血清补体C

3

、C

4

水平上升,狼疮活动指数(SLEDAI)降低。

香港Tam报告,对CTX无效的15例SLE患者用来氟米特治疗,11例完成52周治疗,24小时尿

蛋白从(3.4±1.2)g/d下降至(1.8±1.4)g/d,SLEDAI从(11.5±4.8)下降至(5.7±4.7),血浆白蛋白和补体水

平上升,药物的副作用与治疗RA相似。

巴西Bezerra报告了氯喹(CQ,0.25g/d)和氨苯吩嗪(CFZ,100mg/d)治疗33例SLE皮肤损害患者

的双盲随机对照研究结果。治疗6个月后,CQ组14例(82.35%)和CFZ组12例(75%)皮肤损害完

全消退或改善>50%以上。他们提议,CFZ可用于抗疟药不能耐受的狼疮皮损患者。

美国加利福尼亚Neuwelt报告,22例中枢狼疮患者被随机分入利妥昔单抗(RTX)、RTX+IVCTX和

RTX+IVCTX+P治疗组,治疗64周的结果显示,RTX组72%改善,9%稳定,19%进展,不良反应少,患

者智商和生活质量提高,停药后80%的患者狼疮复发与B细胞(CD19)数目增加有关。

Beer等报告了200例德国SLE患者心脑血管并发症的危险因素。33例合并继发性抗磷脂抗

体综合征(APS)者心梗发生率与正常组相比虽不升高,但卒中发生率和颈动脉粥样硬化斑块形成

率显著高于SLE非APS组,抗凝治疗有助于预防心脑血管病变发生。

奥地利Aringer用英夫利昔单抗300mg联合Aza或甲氨蝶呤(MTX)和小剂量P诱导缓解治疗,

发现在第10周时,患者24小时尿蛋白从(4.1±2.4)g/d快速降至(0.9±0.4)g/d,1年后仍为(0.7±0.3)g/d。

1例在52周时上升至1.1g/d,82周时上升至6.5g/d。不能耐受第二次英夫利昔单抗治疗,改用MMF

治疗,疗效不佳。英夫利昔单抗治疗过程中抗ds-DNA抗体水平短暂升高。

尽管血浆置换(PE)治疗SLE的益处不大,但德国Rech等认为PE能降低血清抗体滴度和狼疮活动

积分,提高血清补体水平,IVCTX的累积用量在PE组(20g)显著低于非PE组(65g)。他们认为,PE

对重症SLE诱导缓解治疗,有助于减少烷化剂用量,减少感染及抗肿瘤发生。应该强调PE只能作

为SLE诱导缓解的辅助治疗,如PE后免疫抑制不足,狼疮病情反跳更严重。

欧洲自身免疫病造血干细胞移植(HSCT)学会主席,意大利Saccardi教授报告,在EULAR/EMBT

登记资料库中,68例SLE患者行HSCT,2/3患者移植后随访1年显示病情缓解,部分患者长期缓解;

移植1年后,1/3左右患者复发,但复发病情较移植前轻且对原先无效的药物治疗有效,移植相关死

亡率低于10%。

总之,SLE治疗应以糖皮质激素联合免疫抑制剂尽早诱导缓解,长期维持缓解,减少药物不良反

应为目标,最终延长患者的无病生存期,改善患者的生活质量。

类风湿性关节炎治疗的新靶点

近年来,对类风湿性关节炎(RA)的研究多集中于了解炎症反应中各种成分的作用,如巨噬细胞、成

纤维细胞和T淋巴细胞。T细胞在RA发病机制中的作用得到公认,体内外的一些研究结果支持这

样一种假设,即RA的滑膜炎是由激活的T细胞通过对关节炎原性和抗原性物质的识别所激发。由

此促进了针对参与炎症过程的各种细胞因子为靶点的生物制剂的研制,如抗肿瘤坏死因子α(TN

F-α)制剂(阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗)或重组的IL-1受体拮抗剂anakina。尽管这

些生物制剂反映了对RA治疗的进步,但仍有部分患者未能从这些治疗中得到症状和体征的改善

以及防止关节破坏。更具体一点说,现有的生物制剂几乎对1/3的RA患者无效。

近期的研究提示,B细胞还有许多其他功能,如:①可作为抗原提呈细胞;②能分泌一些致炎细胞因

子,如TNF-α;③产生类风湿因子自身抗体;④激活T细胞。且伴随RA患者B细胞减少而出现的是,

参与炎症过程的细胞因子水平的降低。因此,B细胞已呈现出作为RA治疗的新靶点。

研究发现,CD20是仅表达于前B细胞和成熟B细胞的高度特异性表面抗原,并已证明抗CD20

单抗能有效减少B细胞群。利妥昔单抗(RTX)是抗CD20抗体,为特异性针对B细胞CD20的人鼠

嵌合单抗。

一项开放试验纳入对至少5种病情缓解药物疗效不佳的5例RA患者,分别于第2、8、15和

22天接受RTX治疗,首剂300mg,随后600mg静注;加用环磷酰胺750mg静注(d4,d17),口服泼尼

松龙30~60mg(d1-d22)。结果显示,在6个月时,全部5例患者达到ACR50,3例达到ACR70。实际

上症状改善超过6个月。循环B细胞降低到几乎不可测出水平,且未观察到与治疗相关的主要不

良反应。全部5例患者的IgA、IgM和IgG仍维持在正常水平,2例在B细胞再生时没有病情复发。

Keystone对161例活动性RA患者进行了为期24周的多中心、随机、双盲对照研究,患者分别接

受甲氨蝶呤(MTX)(≥10mg/周,40例)、RTX(1g,静注d1,d15,40例)、RTX(用法同前)+环磷酰胺(750

mg,静注,d3,d17,41例)和RTX+MTX(40例)治疗,均应用糖皮质激素17天,其中甲基泼尼松龙100

mg,静注4次(d1,d3,d15,d17),泼尼松龙60mg/d,口服5天(d2,d4-d7),30mg/d,口服d8-d14。

结果显示,单独RTX组及其联合组达到ACR20疗效者均明显高于MTX组,RTX+MTX组达到

ACR50和ACR70疗效者明显高于其他组。研究提示,RTX+MTX至少与RTX+环磷酰胺同样有效。

按EULAR的疗效标准判断,无效者在MTX组为50%,在RTX及其联合用药组为15%~18%;有效

者在MTX组只为45%,在后3组为61%~65%;良好者在MTX组为5%,在后3组为20%~24%。实

验室结果显示,在24周内,B细胞水平在所有RTX组均下降,细胞计数维持在极低或接近0,在MTX

组稳定于约200×103/μl;平均总Ig水平在RTX组维持在正常低值之上,在MTX组降至正常边界。

与MTX相比,RTX3组患者的耐受性均好。RTX组常见的不良反应有一过性低血压、高血压、

咽喉炎、高血糖、皮疹及关节痛等。共出现严重不良反应者14例,12例在有RTX组,RTX+环磷

酰胺组7例,RTX+MTX组3例,单RTX组2例。

总之,以B细胞作为靶点的RTX单抗治疗RA,使高达80%对病情缓解药物无反应患者的病情有了

改善,且耐受性好,严重不良反应率低于10%,尽管这一新思路为RA的治疗提供了新方法,并有了

可喜的结果,但疗程中并用的大剂量糖皮质激素带来的不良影响,RTX的远期疗效以及能否阻断

RA的关节破坏,如何防止RTX本身的不良反应等问题,都尚待进一步研究和解决。

共刺激分子在风湿免疫病中的研究

MHC相关多肽与T细胞抗原受体结合,在共刺激分子的帮助下,调节细胞克隆扩增及功能。

在此次EULAR大会上,美国纽约Crow等对目前共刺激分子在风湿免疫病研究中的进展和前

景进行了总结和展望。研究表明,CD

28

在T细胞表面正常情况下即有表达,在纯真T细胞活化中起

作用。而CTLA-4则在免疫反应启动后产生,抑制免疫应答。其他T细胞表面受体,包括ICOS,辅

助免疫球蛋白表型转换,PD-1抑制炎症部位T细胞活化。CTLA-4及PD-1均被证明是自身免疫病

患者的遗传易感因子,是有希望的免疫调节治疗方向。已有研究开始试用CTLA-4Ig蛋白,一种可

溶性抑制剂,来与CD

28

竞争抑制其配体B7-1和B7-2,从而抑制T细胞扩增及CD40配体表达,相应

地抑制CD

40

诱导的B细胞活化。有意思的是,如果采用CTLA-4单克隆抗体来阻遏CTLA-4/B7的交

互作用,则可增强T细胞反应。

另一个研究热点是关于存在于B细胞表面的标记分子CD

20

。利妥昔单抗(rituximab)是一种选择性

针对CD20+B细胞的单克隆抗体,主要用于治疗淋巴瘤。近几年来,越来越多的临床研究表明,利

妥昔单抗对类风湿性关节炎(RA)及系统性红斑狼疮(SLE)中也有一定治疗作用。

此次EULAR大会上,英国里兹大学Emery等报告了一项对465例活动期RA患者的Ⅱ期前瞻

性随机临床研究结果,他们观察24周后发现,对于甲氨蝶呤等病情缓解药无反应的活动期RA患者,

与安慰剂相比,利妥昔单抗与甲氨蝶呤联用可显著提高ACR20、ACR50和ACR70,降低DAS评分

(P均<0.05),且与利妥昔单抗剂量相关。提示利妥昔单抗对于活动期RA是一个新型有效的治疗手

段。

希腊雅典Sfikakis也报告,利妥昔单抗对SLE肾炎及脑病均有一定治疗作用。他对10例SLE治

疗前后B细胞受体repertoire进行分析发现,与正常对照相比,SLE患者B细胞受体repertoire存在

显著异常,利妥西单抗可显著调节这种异常。

通过对这些细胞表面共刺激分子的研究,有助于我们进一步加深对免疫调节异常机制的认识,

从而寻找抗风湿免疫病的新的治疗手段。