返滴定法

[药物分析]阿司匹林的两步滴定法

选项:

A.第一步滴定是为了中和所有的酸，含量以第二步样品消耗的硫酸滴定剂量计算

B.第一步滴定是为了消除干扰，含量以两步滴定消耗的氢氧化钠滴定剂量的差值计算

C.第一步滴定是为了水解样品，含量以第二步消耗的氢氧化钠滴定剂量计算

D.第一步滴定是为了中和所有的酸，含量以第二步样品水解时消耗的氢氧化钠量计算

E.第一步滴定是为了中和所有的酸，含量以第二步样品水解时消耗的硫酸量计算

答案：

D

解析：

解答：阿司匹林的两步滴定法是为了消除片剂中加入的少量稳定剂和水解产物，中国药典采

用两步滴定法测定含量，第一步为中和所有的酸性物质，包括阿司匹林结构中的羧基，第二

步在上述溶液中加定量过量的氢氧化钠使阿司匹林水解，再用硫酸滴定液滴定剩余的氢氧化

钠，供试品中阿司匹林的含量由水解时消耗的碱量计算。故答案为D。

原题:

[药物分析]两步滴定法测定阿司匹林的含量时，每lml氢氧化钠溶液(0.1mol／L)相当于阿

司匹林(分子量=180.16)的量是

选项:

A.45mg

B.18mg

C.9.0lmg

D.45.04mg

E.18.02mg

答案：

E

解析：

解答：两步滴定法滴定时，阿司匹林的含量是以第二步消耗的氢氧化钠量计算的，由于第一

步中和了所有的酸，包括阿司匹林结构中的羧基，故在第二步水解中，1mol阿司匹林仅消

耗Imol氢氧化钠。滴定度T=180.16×0.1=18.02(mg)，答案为E。

直接滴定法测定乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度

海峡药学1999年第2期第11卷药品检验

作者：翁水旺薛菡郑丽清

单位：翁水旺福建省药品检验所；薛菡福州市卫生局；郑丽清福建医科大学附属协

和医院

关键词：糊精；含量均匀度；乙酰水杨酸肠溶片

摘要加有糊精辅料的小剂量乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度采用加碱水解后用酸返

滴定的方法进行测定时，其测定结果偏高许多。本文经试验寻找偏高的原因，并改用直接滴

定法，同时进行了回收率试验。

乙酰水杨酸是最常用的解热、消炎、镇痛药之一。近年来又发现其有抑制血小板凝聚作

用，临床上用小剂量防治动脉血栓、心肌梗塞等［1］。因此市面上出现了规格为25mg、40mg

的乙酰水杨酸肠溶片，用于心血管疾病。而小剂量的药品必须作含量均匀度测定。本文采用

直接测定法测定乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度，结果满意。

1药品与试剂

乙酰水杨酸肠溶片批号980414、980721、980722（福建晋江宝仁德药业有限公司）；

阿司匹林批号9808785（山东新华制药股份有限公司）；淀粉、糊精（上海静安食品加工厂）；

其余试剂均为分析纯。

2含量均匀度测定方法的探讨

2.1按原方法测定出现的问题批复乙酰水杨酸肠溶片质量标准的含量均匀度的测定

方法为：取本品1片，研磨，用中性乙醇20ml分次转移至锥形瓶中，用氢氧化钠液中和，

再精密加入氢氧化钠液（0.01mol／L）40ml，置水浴上加热水解，迅速放冷，用硫酸液（0.005

mol／L）滴定并用空白试验校正。因本处方中加有少量的酒石酸作稳定剂，故先用碱中和以

除去酒石酸的干扰后再测定。用该方法测定3批样品，其含量均值分别为126.3％、127.3％、

125.8％；A＋1.80S分别为28.0、30.6、29.9，均较大幅度地超过标准规定的限度。

2.2辅料对原测定方法的影响据了解，在生产小剂量乙酰水杨酸肠溶片时严格按照

生产规程投料生产，理论上含量不应当高出这么多。为了寻找原因，进行了回收率试验。按

处方称取主药和辅料，按原标准方法进行测定，结果平均回收率为140％，n＝3。同时按处

方称取辅料进行试验，结果表明含量高出部分是由辅料糊精引起的。糊精在加入氢氧化钠滴

定液并在水浴上加热后，水解消耗了氢氧化钠滴定液，使含量大幅偏高。而含量均匀度的标

准要求A＋1.80S≤20.0，在上述测定中A值已经超过了20.0，因此其含量均匀度也就大幅

超过规定的限度。

2.3含量均匀度测定方法的修改经试验，将含量均匀度的测定方法改成直接滴定法。

方法为：取本品1片，置乳钵中，研磨，并用中性乙醇20ml分次转移至锥形瓶中，振摇使

乙酰水杨酸溶解，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.01mol／L）滴定，即得。

3回收率试验

按处方称取主药和辅料，混匀，按上述修改后的方法进行测定（见表1）。

表1回收率试验结果（n＝5）

试样号加入量（mg）测得量（mg）回收率（％）

平均回收率

（％）

RSD（％）

123.6724.17102.1

224.6625.03101.5

324.9225.39101.9102.10.5

426.6027.30102.6

527.2427.96102.6

4样品的含量均匀度测定

按修改后的方法测定了3批样品的含量均匀度（见表2）。表2样品含量均匀度

测定结果（n＝10）

批号含量均值（％）A＋1.80SRSD（％）

98041495.55.80.9

98072196.56.11.2

98072297.36.51.5

5讨论

5.1回收率试验中，回收率有所偏高，主要是处方中加有少量稳定剂酒石酸所致。

5.2加有糊精辅料的小剂量乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度测定不能采用加碱水解后

用酸返滴定的方法，可改成用碱直接滴定法。本方法虽然样品中的少量酒石酸对测定结果有

所影响，但因含量均匀度系指药品“每片（个）含量偏离标示量的程度”［2］，且加的酒石

酸量少，故该方法还是切实可行的。

5.3修改后的方法简便易行，可作为加有糊精辅料的小剂量乙酰水杨酸肠溶片含量均

匀度的测定方法，有利于生产厂家的质量控制。参考文献

1.顾茂建：阿司匹林制剂的国外专利介绍药学通报1985；20（7）：433

2.中国药典：1995；二部：附录69

阿司匹林两步滴定法为什么要做空白实验,目的是要消除什么

悬赏分：

10|

提问时间：

2010-4-821:33|

提问者：

6012366

其他回答共2条

消除系统误差。多数实验都要进行空白试验，以消除实验中使用的试剂、操作过

程等造成的系统误差。分析测试百科网，分析行业的百度知道，有问题

可找我，百度上搜下就有。

试验中的“空白试验”,系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下,按同

法操作所得的结果;含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”,系指按供试

品所耗滴定液的量(ml)与空白试验中所耗滴定液量(ml)之差进行计算。

在滴定的过程中，由于内因：操作。外因：杂质。等原因会导致检测结果有一定

误差，但是这么误差，我们无法控制与量化。

做空白目的在于消除，杂质以及手法等上产生的误差。

回答者：

ttkl533|

五级

|2010-4-1209:59

在做两步滴定法是要加热的，加热时氢氧化钠易吸收空气中的二氧化碳而降低浓

度，所以应在同样条件下做空白试验，校正二氧化碳带来的误差。

【求助】测阿司匹林的含量时为什么要

加入中性乙醇?

返滴定法测阿司匹林的含量时为什么要加入中性乙醇?

中性乙醇是否真正中性?

原方法是这样的:

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，

加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴

加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml，置

水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定，并将滴

定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。

为了防止阿司匹林在滴定的过程中水解采用了中性乙醇溶解样品。

返滴定法测阿司匹林的含量时为什么要加入中性乙醇?

中性乙醇是否真正中性?

原方法是这样的:

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，

加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴

加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml，置

水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定，并将滴

定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。

中性乙醇一是溶解样品，还有作用就是象885511老师所讲的，防止阿司匹林水解。第一步

加入NaOH滴定液是为了中和样品制剂中共存的酸（如稳定剂酒石酸或枸掾酸等还有可能

已经水解了的水杨酸等），此时阿司匹林也反应成钠盐了。排除这些干扰以后，再加的NaOH

滴定液就是起专门水解阿司匹林的作用了，剩余的NaOH滴定液用硫酸来滴定。

如果不加中性乙醇，可能在第一步中和酸的时候阿司匹林会水解（酸碱反应通常会放热），

产生水杨酸等多消耗NaOH滴定液，影响你的含量测定。

中性乙醇是对你的指示剂成中性。

芳酸及其酯类药物的分析

☆☆☆☆☆考点1：阿司匹林（ASA）及其制剂的分析

1．结构及性质

阿司匹林为水杨酸与乙酸所成的酯。在水中微溶，在乙醇中易溶，遇湿气即缓缓水解，其

结构

（1）羧基：具有酸性，可以采用酸碱滴定法测定含量。

（2）酯键：易水解成水杨酸和乙酸。前者具有游离酚羟基，可与三氯化铁反应显色。

（3）苯环：具有特征的紫外吸收和红外吸收。可用于定量和定性。

2．鉴别

（1）三氯化铁反应（游离酚羟基的反应）。阿司匹林的酯键水解，游离出酚羟基，与三氯

化铁试液显紫堇色。

阿司匹林无游离的酚羟基，不能直接与三氯化铁试液反应。而分子中的酯键受热水解后，

生成水杨酸。水杨酸含有酚羟基，可在中性或弱酸性（pH值为4～6）条件下，与三氯化铁

试液反应，生成紫堇色配位化合物，此反应极为灵敏，可检出0.1μg的水杨酸，已被《中国

药典》附录收载，作为水杨酸类药物的一般鉴别试验。

（2）水解反应。阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，生成水杨酸钠及醋酸钠，再加过量稀硫

酸酸化，即析出水杨酸白色沉淀，并产生醋酸的臭气。

（3）红外光谱法。阿司匹林分子中含有羧基、酯基及邻位取代苯环，它们都可在红外光谱

中产生特征吸收峰，峰的归属

3．特殊杂质检查

阿司匹林的合成工艺

合成中可能带入未反应完的酚类，同时生成副产物苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯及乙酰水

杨酸苯酯等，这些杂质都不含羧基。水杨酸是阿司匹林的水解产物。

（1）溶液的澄清度。检查碳酸钠试液中不溶物，苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯及乙酰水杨

酸苯酯。

《中国药典》采用检查溶液澄清度的方法，限制阿司匹林原料药中无羧基的特殊杂质的量。

方法为：取供试品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。

该方法是基于阿司匹林分子含羧基，可溶于碳酸钠试液，而其杂质苯酚、醋酸苯酯、水杨

酸苯酯及乙酰水杨酸苯酯等不溶的特性。

（2）游离水杨酸。水杨酸对人体有毒性，其分子中所含的酚羟基易被氧化，在空气中生成

有色的醌，使成品变色，因而需加以控制。

《中国药典》采用显色反应对阿司匹林中水杨酸进行检查。方法是于供试品溶液中加入稀

硫酸铁铵溶液，水杨酸遇硫酸铁铵，生成紫堇色配合物。阿司匹林因结构中无酚羟基，不与

高铁离子反应，不干扰检查。供试品溶液所呈的颜色与一定量水杨酸溶液在相同条件下所呈

的颜色比较，不得更深。规定水杨酸限量为0.1%。

《中国药典》规定阿司匹林片和阿司匹林肠溶片也采用类似的方法控制杂质水杨酸，限量

分别为0.3%和1.5%。阿司匹林栓剂采用高效液相色谱法测定含量，其中游离水杨酸的检查，

也采用高效液相色谱法，限量为1.0%。

（3）易碳化物。用于检查药物中遇硫酸易碳化或氧化而呈色的微量有机杂质。具体方法是：

将0.5g供试品加入5ml硫酸中，振摇使溶解，静置15分钟后，如显色，与对照液（取比色

用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml时，加水使成5ml）

比较，不得更深。

4．含量测定

（1）酸碱滴定法

①直接滴定法。利用阿司匹林游离羧基的酸性，以碱滴定液直接滴定。本法用于阿司匹林

原料药的含量测定。

方法：取供试品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，

加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，每1ml的氢氧化钠滴定液（0.1m

ol/L）相当于18.02mg的C9H8O4。

注意：测定中采用中性乙醇溶解样品（避免溶剂中的酸性杂质消耗滴定液而影响测定结果）；

用酚酞指示终点（本品是弱酸，用强碱滴定时，化学计量点偏碱性，故指示剂选用在碱性区

变色的酚酞）。

由于1mol的NaOH相当于1mol的阿司匹林，阿司匹林的分子量为180.16，所以滴定度为：

滴定度（T）=1×0.1×180.16=18.02mg

式中，C--滴定液的浓度，mol/L；V--消耗的滴定液体积，ml；W--供试品的称样量，g。

②两步滴定法。测定阿司匹林片和阿司匹林肠溶片的含量。两步指测定分为中和、水解和

测定两步。

第一步：中和。中和供试品中存在的酸性附加剂和降解产物，使阿司匹林变成钠盐。

第二步：水解和测定。加入定量、过量的氢氧化钠滴定液，加热水解阿司匹林钠盐的酯基，

再用硫酸滴定液滴定剩余的碱，将结果用空白试验校正。

优点：可消除附料中的酸及水解产物（SA）、醋酸的干扰。

注意：氢氧化钠1mol与硫酸0.5mol、阿司匹林1mol相当，故1ml的氢氧化钠滴定液（0.

1moL/L）或1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于18.02mg的阿司匹林（C9H8O4）。

式中，V0--空白试验消耗硫酸滴定液体积，ml；V--剩余滴定时消耗硫酸滴定液体积，ml；

C--硫酸滴定液的浓度，moL/L；W--片粉的称样量，g；--平均片重，g。

（2）高效液相色谱法。用于阿司匹林栓剂的含量测定。

①色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.1%二乙胺水溶液-冰醋酸（40：6

0：4）为流动相，检测波长280nm，内标物质为咖啡因。

②系统适用性试验：在上述色谱条件下，理论塔板数按阿司匹林峰计算应不低于2000，阿

司匹林峰、水杨酸峰和内标物质峰的分离度应大于1.5。

③内标溶液：含咖啡因4mg/ml的乙醇溶液。

④含量计算。

式中，CX--供试品溶液中阿司匹林的浓度，g/ml；W--供试品熔融物的称样量，g；--平均

粒重，g。