koch现象

麻风与结核一样存在带菌免疫现象

金广杰;张连华

【摘要】带菌免疫是指机体对病原体的免疫力依赖于病原体存在的一种免疫状态。

已经证实结核存在带菌免疫现象。本文试从结核的带菌免疫现象和已有麻风参考文

献推断麻风带菌免疫现象的存在，为麻风研究提供新的思路。%Infection

immunityreferstoaimmunestateinwhichthebody'simmunityagainst

eenprovedthat

viewtriestodeducethe

existingofinfectionimmunityinleprosyfrominfectionimmunityof

tuberculosisandpub-lishedpapersaboutleprosytoprovetheinfection

immunityofleprosyinordertoprovideanewideaforlepro-syrearch.

【期刊名称】《中国麻风皮肤病杂志》

【年(卷),期】2016(032)011

【总页数】3页(P702-704)

【关键词】麻风;带菌免疫

【作者】金广杰;张连华

【作者单位】江苏省疾病预防控制中心，江苏南京，210009;江苏省疾病预防控制

中心，江苏南京，210009

【正文语种】中文

麻风杆菌和结核杆菌同属分枝杆菌属，两者均是细胞内寄生菌。一般细菌感染后，

机体对该菌的免疫力持续存在，主要依靠T记忆细胞维持功能。但结核杆菌和麻

风杆菌感染后免疫力与一般细菌感染不完全相同。麻风和结核杆菌属于带菌免疫。

由于细胞内感染细菌的抗原性较低，当病原菌不存在时，免疫反应水平就会很低，

以致不能防止该病原体的再次感染。只有在感染状态下，机体对该病原体才有免疫

力。带菌免疫的特点是在宿主体内与病原体(寄生虫及细胞内感染菌)的感染同时并

存的一种免疫，当宿主体内保持一定量的病原体时，机体对同种病原体有防止重复

感染的能力，如果病原体消失，机体又恢复到易感状态。实验证实结核杆菌感染引

起的结核存在带菌免疫现象。根据以往的临床经验，麻风可能也存在带菌免疫现象。

本综述试从结核的带菌免疫现象和已有麻风参考文献推断麻风带菌免疫现象的存在，

并推荐几种证实麻风带菌免疫的实验方法。

1890年Koch观察到，给未感染的豚鼠接种一定量的结核菌，约10～14天后，

注射局部发生红肿，逐渐形成溃疡，不愈合，最终豚鼠因结核分枝杆菌播散到全身

而死亡，表明豚鼠对结核菌无免疫力。如将同量结核菌注入3～6周前已受少量结

核菌感染且结核菌素皮肤试验阳转的豚鼠体内，则所发生的反应明显不同。注射

2～3天后，局部出现组织红肿，形成表浅溃疡，继之较快愈合，无淋巴结肿大，

无播散和死亡。这种溃疡较快愈合、引流淋巴结无肿大及结核杆菌无播散，均为豚

鼠对结核菌已具有免疫力的结果。机体对结核菌再感染与初感染所表现出不同反应

的现象，称Koch现象。Koch现象验证了结核菌免疫现象的存在。随后很多研究

也证明了结核带菌免疫现象的存在。如BCG疫苗接种可有效降低儿童结核性脑膜

炎和粟粒性结核的发病。Trunz等[1]报道给婴儿使用的1.0050亿份BCG疫苗，

在第一个5年观察期内阻止了29729例结核性脑膜炎的发病，相当于每3435份

疫苗阻止1例结核性脑膜炎的发生，并且阻止了11486例粟粒性结核的发生，相

当于每9314份疫苗阻止1例粟粒型结核的发生。该报道显示BCG疫苗的保护期

长达5年以上，与结核的带菌免疫有关。

如结核的复发。结核的复发与治疗管理方式、不同的宿主情况等有关[2-4]。同时，

结核复发的平均时间也有一定的规律性。Sonnenberg等[5]报道6个月以内及6

个月以后再次发生的结核中，复发分别占93%和48%。Picon等[6]报道大约40%

病例复发出现在最初的12个月以内。刘楚浓等[7]报道判愈后最早出现复发病例是

第3个月，占0.89%，判愈后复发最多是在1年之内，占47.11%，复发时间差

异有显著统计学意义(χ2＝978.08，P＜0.01)。高三友等[8]报道81.7%的病例在

短程督导化疗后随访第1年内发生，随访第2年内发生的占13.3%，随访第3年

内发生的占5.0%，有显著性差异(χ2＝899.08，P＜0.01)；治疗前排菌1+、2+、

3+、4+的患者复发率分别为3.0%、3.0%、3.2%和3.4%，无显著性差异(χ2＝

0.11，P＞0.05)；治疗后2、3个月及以后痰菌阴转的患者复发率分别是2.1%、

4.2%和8.8%，统计学检验差异有非常显著性意义(χ2总＝375.73，P＜0.01)。以

上报道提示涂阳治愈患者是在痰菌检查阴转后复发，复发的高发期可能在1年之

内，不管是体内残存菌或耐药菌繁殖或外界结核杆菌感染导致的复发，其发病都是

发生在结核完成疗程治愈之后，这可能与结核的带菌免疫也有关系，因为涂阳的治

愈患者仍需要一段时间来排除体内被化疗杀灭的菌。

目前专门研究麻风带菌免疫现象的文献不多，作者只能依据现有的文献来分析关于

麻风带菌免疫现象。

2.1实验室的信息有文献报道死麻风菌能诱发小鼠和豚鼠的迟发性超敏反应。小

鼠和犰狳模型都证实死麻风菌的接种能抑制麻风菌的繁殖。一般人认为瘤型麻风对

麻风杆菌没有免疫力。但是有报道，麻风菌素原呈阴性的患者，在注射加热杀死的

麻风菌和BCG，注射部位变为能清除麻风菌，并形成结核样肉芽肿，临床症状也

有好转。

2.2临床试验的信息在一些麻风菌素阴性的LL患者接种死麻风杆菌加活BCG后

可发生麻风菌素反应阳转，阳转率达到83.3%[9]。Sharma等[10]报道在72例麻

风菌素反应为阴性的家庭密切接触者中接种w分枝杆菌疫苗，第一、二、三针后

麻风菌素反应转为阳性的分别累计有53例(73.6%)、63例(87.5%)、67例

(93.1%)；在93例注射了w分枝杆菌疫苗的麻风菌素反应阴性的家庭密切接触者

中有5例新发麻风病例，占5.38%，这个比例远低于Dharmendra和

Chaudhary研究未接种w分枝杆菌的麻风菌素阴性反应家庭密切接触者所得出的

发病率，分别是14.1%和29.0%，说明接种w分枝杆菌疫苗对于家庭密切接触者

具有潜在的保护作用。

Esquenazi等[11]报道随访的64例多菌型麻风患者中，24例患者未经治疗，25

例患者正在治疗中(治疗时间2～15个月不等)，15例患者曾经接受过10～30年

的DDS单疗，并已终止治疗1～6年不等(属于疗后组)，所有未经治疗和正在治疗

的患者麻风菌素反应阴性，而曾经接受过DDS单疗的疗后组患者中有4例患者麻

风菌素反应阳性(所有DDS单疗组患者治疗前麻风菌素反应阴性)；同样，在淋巴

细胞刺激试验中，接受过DDS单疗的疗后组患者对麻风杆菌(作为抗原)不产生反

应的人数远远低于未经治疗组和正在治疗组(P＜0.05)，疗后组53.4%对麻风杆菌

不产生反应，而未经治疗组和正在治疗组分别是95.8%和92%。

Mehra等报道，在淋巴细胞转化试验中，未经治疗的瘤型麻风对植物凝集素的反

应减弱，而经DDS治疗的则反应增强。

卡介苗(BCG)是一种减毒的非致病性牛结核分枝杆菌。主要用于预防结核。BCG的

接种也是带菌免疫很好的例子。WHO在缅甸、乌干达、新几内亚和南印度开展了

设计良好的大规模BCG接种预防麻风的试验。发现在乌干达经8年随访，人群抗

麻风的保护率达到80%，在新几内亚以及南印度保护率为44%和30%。并发现各

地抗麻风的保护率有差别，这种差别与接种的剂量密切相关。接种0.1mg的

BCG比接种0.01mg的BCG抗麻风保护率高。普通猕猴接种BCG后发生组织病

理学上的麻风减少了70%，并延缓和改善了临床症状；接种BCG外加低剂量的热

灭活麻风杆菌以及BCG外加高剂量的热灭活麻风杆菌减少麻风的发生分别达89%

和78%，提示麻风病带菌免疫给动物或人类带来的麻风免疫力。

2.3现场复发病人的信息另外关于麻风的复发研究，有一个独特的现象，即停药

短期内在细菌没有阴转前很少有麻风患者的复发。绝大多数文献报道麻风的复发都

是在细菌阴转后的复发。理论上，无论是DDS单疗后的复发，还是联合化疗后的

复发，只要患者停药，病人就有可能再感染或体内休眠菌复活导致复发，特别是在

麻风高流行，再感染发病的可能性是很大的。但是现实中，麻风的复发绝大多数都

是在细菌阴转后复发。复发发生在停药后4～5年甚至更长时间以后。沈建平等

[12]报道全国1949-1998年累计复发患者12403例，累计复发率为3.28%，其

中联合化疗患者治愈-复发间隔期平均为34.76～54.47个月。印度学者Kar等[13]

报道28例麻风患者在停止联合化疗后3个月～22年复发，其中5例停药3～6个

月后复发，13例8～30个月后复发，4例3～10年后复发，6例15～22年后复

发。Jamet等[14]报道35例多菌型麻风患者在经过2年联合化疗后，有7例复发，

复发的平均潜伏期是(62.7±18.7)个月，总的复发率是20%，比2年半前获得的数

据显著增高，说明麻风的复发通常在晚期，至少在停止联合化疗后的(5±2)年。李

桓英等[15]报道随访的8307例麻风患者中，多菌型麻风的平均复发率是

0.15/1000人年，复发的5例出现在停止联合化疗后4～7年，少菌型是0.55/

1000人年，复发的5例出现在停止联合化疗后4～5年。在众多的复发文献中，

完成规则化疗后多菌型患者的复发几乎都是细菌阴转后的晚期复发，细菌阴转之前

的复发很少有报道，提示患者在细菌阴转后丧失了对麻风杆菌的免疫力，在其体内

持久菌复活或再感染外界麻风杆菌后导致复发。

上述实验室、临床试验以及复发病人的研究信息表明，接种卡介苗或死麻风菌的动

物或患者以及麻风患者完成治疗后体内死菌没有清除前的个体，由于体内存在麻风

菌抗原导致机体存在着一种带菌免疫现象，这种带菌免疫现象使机体保持着对麻风

杆菌一定程度上的免疫力，即麻风患者存在着带菌免疫现象。

研究麻风带菌免疫现象，将为今后麻风的防治带来指导意义。比如在带菌免疫阶段，

我们可以忽略对病人的复发监测，主要精力放在控制麻风反应和新发现病人方面。

基于此，我们设想今后在该领域应开展以下相关研究。

3.1带菌免疫的阈值研究麻风病人的细菌阴转，并不意味着患者体内完全无菌，

只是光镜或实验技术手段还达不到检出细菌的灵敏度，另外极少数病人的复发也可

能发生在细菌仍然阳性的阶段。这就提出了个体带菌免疫的阈值差异问题。要达到

多少菌量，才能激发有效的带菌免疫状态，尚需进一步研究。有实验证明小鼠和犰

狳模型接种死麻风菌能抑制麻风菌的繁殖。如可将麻风杆菌接种一组裸鼠，待麻风

菌大量繁殖后给予利福平杀灭，然后再接种不同数量的活麻风菌，同时将同样量级

的活麻风菌接种另一组同数量从未感染过麻风杆菌的正常裸鼠，观察两组裸鼠的麻

风杆菌生长情况，以观察裸鼠带菌免疫对活菌繁殖的影响。裸鼠的免疫力极低，其

保护能力不易显现，体外实验与体内又有一定差异，在开展研究时应注意。

从带菌免疫角度考虑，设想细菌阴转和未阴转病人的血清中细胞和细胞因子的种类

和水平可能是不同的，在测知的基础上可通过建立麻风杆菌单核细胞肉芽肿模型，

分别加上细菌没有阴转和已经阴转的瘤型患者的血清一起培养，观察麻风肉芽肿形

成过程和细胞因子分泌的差别，可能有助于分析带菌免疫现象。

3.2寻找能有效激活机体免疫系统的候选疫苗经过体外单核细胞培养的肉芽肿模

型，如斑马鱼模型，已经发现与许多分枝杆菌比较，海鱼分枝刺激能够刺激肉芽肿

产生更多的活性细胞因子，有望成为麻风候选疫苗。用于麻风高流行区麻风密切接

触者的预防接种。

3.3降低人群发生有效麻风带菌免疫的阈值尝试寻找提高免疫力的药物、免疫佐

剂、加工或修饰更具免疫优势的麻风抗原。

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