锝99

99锝-亚甲基二膦酸盐联用甲泼尼龙治疗甲状腺相关眼病的

Meta分析

杜亚茹;李学喜

【期刊名称】《《国际眼科杂志》》

【年(卷),期】2019(019)010

【总页数】6页(P1722-1727)

【关键词】甲状腺相关眼病;99锝-亚甲基二膦酸盐;甲泼尼龙;随机对照试验;

Meta分析

【作者】杜亚茹;李学喜

【作者单位】362000中国福建省泉州市解放军第910医院眼科

【正文语种】中文

0引言

甲状腺相关眼病(thyroid-associatedophthalmopathy,TAO)亦称为格雷夫斯眼

病(Gravesophthalmopathy,GO)，是与格雷夫斯病(Gravesdia,GD)密切相

关的自身免疫性疾病，可能引起的眼部症状体征表现为：眶周组织肿胀扩张、眼睑

和结膜红肿、眼睑退缩、上睑迟落、眼外肌肿胀、眼球突出、复视斜视及眼球运动

障碍，如果不及时治疗，严重者可导致暴露性角膜炎、角膜溃疡、压迫性视神经病

变和视网膜病变等并发症，最终造成视力丧失[1]。目前，TAO的发病机制依然不

是很明确，可能认为与自身免疫功能紊乱、遗传因素、环境因素相关[2]，其中甲

状腺和眼部受累组织共同抗原的自身免疫反应在TAO发病中起着关键性的作用[3-

4]。迄今为止，糖皮质激素依然是治疗TAO的主要手段之一，但是副作用较大，

在治疗过程中可能造成肝肾功能损害、电解质紊乱、血压升高、血糖代谢异常及体

质量增加等不良反应。99锝-亚甲基二膦酸盐(Technetium-99methylene

diphosphonate,99Tc-MDP)注射液是我国首次创造、高效低毒的抗类风湿性关节

炎、骨质疏松等自身免疫性疾病的新药，目前99Tc-MDP药物临床应用广泛，许

多随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究发现，99Tc-MDP也是

TAO有效的治疗手段之一[5-12]。本研究旨在99Tc-MDP联用甲泼尼龙治疗

TAO的有效性及安全性。

1资料和方法

1.1资料检索策略：2位研究人员根据相同的检索策略独立对文献进行检索。采用

计算机全面检索PubMed、TheCochraneLibrary、EMba、、

WebofScience、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)

和万方数据库(WanFangDataba)，检索时限均从建库至2019-03，无语种限

制，同时手动检索所纳入文献的参考文献和相关信息。中文检索词包括：Graves

眼病、Badow病、浸润性突眼、恶性突眼、格雷夫斯眼病、甲状腺毒性眼病、

甲状腺眼病、甲状腺相关眼病、内分泌性眼肌病变、内分泌性眼球突出、眼球突出

性甲状腺肿、99锝-亚甲基二膦酸盐、云克；英文检索词包括：Graves

ophthalmopathy,GO,toxicdiffugoiter,thyroidassociated

ophthalmopathy,TAO,endocrineinfiltrationexophthalmos,malignamt

exophthalmos,99Tc-MDP,Technetium-99conjugatedwith

methylenediphosphonate,Technetium-99methylenediphosphonate。仔细

阅读文献题目及摘要，根据研究纳入及排除标准，进行初步筛选，对相关的文献进

一步查看全文以考虑是否纳入研究。采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估

工具对所纳入的研究进行质量评估，若双方有不同意见，则互相讨论或者咨询第3

方评价人员。

1.2方法

1.2.1文献纳入标准根据Cochrane协作网提供的《Cochrane干预措施系统评价

手册》5.0.1版来制定相关标准。(1)研究类型：纳入99Tc-MDP联用甲泼尼龙治

疗甲状腺相关眼病的随机对照试验，无论是否采用盲法。(2)研究对象：根据临床

诊断标准所确诊的甲状腺相关眼病。(3)干预措施：纳入试验组为99Tc-MDP联用

甲泼尼龙治疗，对照组为单用甲泼尼龙治疗，不限制99Tc-MDP和甲泼尼龙等药

物剂量、给药方法和疗程。

1.2.2文献排除标准(1)letter、综述、个案、回顾性病例对照研究及队列研究等非

随机对照试验。(2)细胞、动物实验。(3)数据欠缺、没有原始数据、重复发表、不

能取得全文的。

图1文献检索流程图。

1.2.3结局指标主要指标：(1)临床治疗的总体有效率：患者眼部的症状、体征(包

括眼部胀痛、异物感、畏光、眼睑闭合不全、眼睑退缩、上睑迟落、复视、眼球运

动障碍、眶周水肿、结膜充血水肿等)较治疗前缓解；TAO临床活动性评分

(clinicalactivityscore,CAS)(采用1992年美国甲状腺协会ADHOC推荐的临床

评分标准或1989年Mourist提出的标准)下降至少2分以上即判断为有效。(2)眼

球突出度：患者的眼球突出度较治疗前减轻1mm以上即判定为有效。

次要指标：复视症状、眼球运动障碍症状、不良反应(包括高血压、血糖升高、上

腹部不适、上消化道出血、肝功能受损、体质量增加、失眠、打嗝、血钾降低、皮

肤瘙痒、痤疮、心功能不全、骨质疏松及感染等)。

1.2.4文献风险偏倚评估采用齐冬梅等[13]提到的评估方法对所纳入的研究进行风

险偏倚评价，包括4个方面：随机方法、分配隐藏、盲法及基线情况。按照标准

分为A、B、C三个等级。A级为低度偏倚，完全满足4条质量标准，发生各种偏

倚的可能性最小；B级为中度偏倚，其中一条或一条以上的标准为部分满足，有发

生偏倚的中度可能性；C级为高度偏倚，其中一条或以上的标准完全不满足，有发

生偏倚的高度可能性。

统计学分析：本研究统计学分析使用Cochrane协作网提供的ReviewManager

5.3版软件。首先采用CochraneQ检验法进行研究之间的异质性分析。若Q统

计量检验P<0.10或I2>50%，说明纳入研究之间存在明显异质性，采用随机效应

模型进行分析，并尝试进行敏感性分析。反之，说明纳入研究之间的异质性无统计

学意义，则采用固定效应模型进行分析。二分类变量的效应值指标采用相对危险度

(relativerisk,RR)及其95%可信区间(credibilityinterval,CI)，P<0.05表示差异有

统计学意义。同时采用STATA12.0软件对发表偏倚进行Egger检验。

2结果

2.1文献筛查结果及纳入研究的一般情况根据检索策略，初步筛查出329篇相关

文献，详细阅读题目、摘要、全文并排除重复文献后，筛出8篇RCT研究(图

1)[5-12]，共计644例患者，其中男260例(40.4%)，女384例(59.6%)，所纳入

文献方法质量学评估均为B级。除了王玲(2012)和张明伟(2015)未提及试验组与

对照组基线对比情况，剩余研究中试验组与对照组基线情况均相似。本研究所纳入

研究的试验组为99Tc-MDP联用甲泼尼龙治疗，对照组为单用甲泼尼龙治疗。具

体的基本情况、方法学质量评估及两组的干预措施见表1、2。

表1纳入研究的基本情况及方法学质量评估研究年龄(岁)性别(男/女)例数随访时间

(mo)病情严重程度随机方法分配隐藏盲法基线情况级别陈日秋

(2016)[5]18^5236/60963活动期轻、中、重度随机对照表未描述未描述相似B

刘观鑫(2015)[6]C18^60T17^6255/1401953轻、中、重度未描述未描述双盲相

似B孙连增(2012)[7]19^6130/39693中重度未描述未描述未描述相似B张明伟

(2015)[8]25^6736/48844未提及随机对照表未描述未描述未描述B朱韶峰

(2011)[9]21^5743/36793未提及未描述未描述未描述相似B王玲

(2012)[10]23^6515/27424轻、中、重度随机对照表未描述未描述未描述B杨冰

(2011)[11]18^6531/24553未提及未描述未描述未描述相似B郭树龙

(2009)[12]60^7014/10243活动期中重度未描述未描述未描述相似B注：C：对

照组，T：试验组。

图299Tc-MDP联合甲泼尼龙对比单用甲泼尼龙的临床总有效率的Meta分析A：

纳入7篇文献，具有高度异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；B：根据敏

感性分析，排除刘观鑫(2015)后重新进行合并量分析。

2.299Tc-MDP联用甲泼尼龙治疗TAO临床疗效的Meta分析结果

2.2.1临床治疗的总体有效率有7个随机对照试验[6-12]研究对比了99Tc-MDP

联用甲泼尼龙治疗与单用甲泼尼龙临床治疗总体有效率，根据CochraneQ统计

量检验结果：P=0.0005，I2=75%，考虑各项研究之间存在高度异质性，故采用

随机效应模型对其进行合并分析。结果显示差异有统计学意义(RR=1.21,95%CI：

1.01～1.45,P=0.04)，即试验组临床治疗的总体有效率高于对照组(图2A)。

此项结果提示所纳入的7项研究之间存在异质性较为显著，尝试进行敏感性分析，

其结果提示刘观鑫(2015)为异质性的主要来源，将此篇研究数据排除后重新将剩

下的研究结果进行合并量分析，发现异质性明显降低(Q统计量检验P=0.21，

I2=30%)，且两组之间的差异仍有统计学意义(RR=1.14,95%CI：1.03～

1.26,P=0.01)，并且结果与之前相同，未发生逆转(图2B)。

2.2.2眼球突出度的有效率有5个随机对照试验研究[5,7-10]进行了99Tc-MDP

联用甲泼尼龙治疗与单用甲泼尼龙治疗TAO眼球突出度治疗有效率的比较，根据

Q统计量检验P=0.64，I2=0%，5个研究之间有很好的同质性，故采用固定效应

模型进行合并效应量分析。结果显示差异有统计学意义(RR=1.28，95%CI：

1.16～1.41，P<0.00001)，见图3，即试验组的眼球突出度治疗有效率明显高于

对照组。

表2纳入研究的具体治疗措施研究对照组病例数试验组病例数陈日秋(2016)[5]甲

基强的松龙针500mg,隔日静脉滴注,连用3次,间隙1wk后重复,共3个疗程,间歇

期内口服强的松30mg,qd,3个疗程结束后从口服强的松30mg/d开始逐渐减

量,3mo后停药47静脉滴注99Tc-MDP针剂,qd,连续20d为一疗程,每月进行1

个疗程,治疗共3个疗程,同时接受甲基强的松龙针和强的松的治疗(方案同对照

组)49刘观鑫(2015)[6]甲基强的松龙500^1000mg加入生理盐水静滴冲击治疗,

隔日1次,酌情使用3^5次,总剂量不超过4.5^6.0g。甲基强的松龙治疗结束后改

口服泼尼松片10mgtid持续1mo95在对照组治疗同时,使用99Tc-MDP治

疗:99Tc-MDP5mg(A剂液体加B剂粉剂),使用时按要求先把99Tc-MDP从冷藏

箱中取出,在室温下放置5^10min,将A剂瓶中的液体注入装有粉剂的B瓶中充分

震荡摇匀,放置5^10min后静脉推注,1次/d,共20d100孙连增(2012)[7]静滴甲泼

尼龙500mg/d,3d为1个疗程,疗程间隔10d,共3个疗程36在对照组治疗基础上,

给予99Tc-MDP治疗,静注,1针/d(A、B各1瓶,将A瓶5mL注入B瓶,摇匀,静置

5min静注),15d为1疗程,每月1次,共3个疗程33张明伟(2015)[8]将1000mg

甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂溶解于500mL生理盐水中静滴,连续冲击3d,间歇5d,间

歇期间口服泼尼松片40mg/d,连续2^3个疗程,随后口服泼尼松龙片的剂量开始慢

慢减量,4mo后停药42使用99Tc-MDP100^200mg溶于生理盐水250mL中静

滴,2次/wk,连续进行至少2wk,需要根据患者经济状况决定是否进行重复治疗,同时

还采用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针冲击治疗,口服泼尼松片40mg/d,然后减量,并于

1mo后停止服药42朱韶峰(2011)[9]静脉滴注甲基强的松龙500mg/d,每5d为1

个疗程,每月1次,共3个疗程41在对照组基础上,加用99Tc-MDP100mg/d,静脉

滴注,20d为1疗程,每月1次,共3个疗程38王玲(2012)[10]将1000mg甲泼尼龙

琥珀酸钠粉针剂溶解于500mL生理盐水中静滴,连续冲击3d,间歇5d,间歇期间口

服泼尼松片40mg/d,连续2^3个疗程,随后从口服泼尼松龙片40mg/d开始慢慢

减量,4mo后停药20将100^200mg99Tc-MDP(20^40套)溶解于250mL生理

盐水中静滴,每周2次,连续治疗至少2wk,根据患者经济情况可以重复治疗;同时接

受甲泼尼龙琥珀酸钠粉针冲击治疗(方案同对照组),口服泼尼松片40mg/d减

量,1mo后停药22杨冰(2011)[11]甲泼尼龙500mg加入生理盐水250mL中静脉

滴注,qd,每周连用3d,间隔4d,连续4wk后改口服泼尼松,每日30mg,晨顿服,持续

4wk后,每2^4wk减量5^10mg,疗程3mo30在对照组治疗同时,同步第一期甲泼

尼龙冲击治疗加99Tc-MDP,静脉注射,每日1针,20d为1个疗程,所有患者均用1

个疗程的99Tc-MDP,总疗程3mo结束后评估25郭树龙(2009)[12]甲泼尼龙

300^400mg静脉滴注冲击治疗,隔日1次,连用3^4次,使累积剂量达

800^1200mg12静脉滴注甲泼尼龙100^200mg,隔日1次,连用3^4次,使累积

剂量达300^480mg;后续再由静脉推注99Tc-MDP,每日5mg,每周5次,20^30d

为1疗程12

图399Tc-MDP联合甲泼尼龙对比单用甲泼尼龙的眼球突出度有效率的Meta分

析陈日秋研究采用眼数计算。

2.2.3复视和眼球运动障碍症状改善情况共有3篇研究[6-7,9]报道了复视症状改善

情况，异质性检验P=0.05，I2=66%显示两研究间存在异质性，故采用随机效应

模型进行合并分析。经Meta分析，试验组对比对照组，RR值及95%CI为

1.64(1.04～2.58)，P=0.03，两组对比差异有统计学意义(图4)。有2篇研究[7,9]

报道了眼球运动障碍症状的疗效比较，经过Meta分析，P=0.37，两组之间差异

无统计学意义，但因RR=1.41，一定程度上表明99Tc-MDP联用甲泼尼龙治疗改

善眼球运动障碍症状优于单用甲泼尼龙，不过需要大样本量、高质量的RCT进一

步验证(图5)。

2.2.4不良反应99Tc-MDP联合甲泼尼龙和单用甲强尼龙治疗TAO的不良反应见

表3。联合使用99Tc-MDP在体质量严重增加方面的发生率远低于单用甲泼尼龙，

两者差异有统计学意义(P=0.006，表3)。

图499Tc-MDP联用甲泼尼龙对比单用甲泼尼龙的复视症状改善的Meta分析。

图599Tc-MDP联用甲泼尼龙对比单用甲泼尼龙的眼球运动障碍治疗的Meta分

析。

表3试验组与对照组不良反应的合并效应量分析不良反应纳入研究不同药物的发

生率试验组对照组PRR(95%CI)高血压陈日秋20162/493/470.160.49(0.18,1.33)

刘观鑫20151/1002/95郭树龙20092/125/12血糖升高陈日秋

20165/493/470.960.98(0.44,2.18)郭树龙20094/126/12上腹部不适陈日秋

20166/494/470.821.13(0.40,3.18)郭树龙20091/122/12肝功能受损刘观鑫

20152/1003/950.420.54(0.12,2.45)郭树龙20090/121/12体质量增加王玲

20120/225/200.0060.10(0.02,0.52)张明伟20150/426/42郭树龙

20090/122/12失眠王玲20121/223/200.060.35(0.12,1.06)张明伟

20152/425/42郭树龙20091/123/12打嗝王玲

20123/223/200.370.64(0.24,1.70)张明伟20153/426/42血钾降低刘观鑫

20151/1002/950.360.42(0.06,2.73)郭树龙20090/121/12皮肤瘙痒郭树龙

20091/120/120.483.00(0.13,67.06)痤疮郭树龙

20090/121/120.480.33(0.01,7.45)心功能不全郭树龙

20090/121/120.480.33(0.01,7.45)上消化道出血郭树龙

20091/120/120.483.00(0.13,67.06)骨质疏松刘观鑫

20153/1004/950.650.71(0.16,3.10)诱发感染刘观鑫

20150/1001/950.480.32(0.01,7.68)

2.2.5发表偏倚分析以临床治疗总有效率为指标进行发表偏倚分析，经Egger检

验显示，P=0.108，以眼球突出度为指标进行发表偏倚分析，经Egger检验显示，

P=0.835，表示本研究中不存在明显的发表偏倚。

3讨论

迄今为止，关于TAO病因、发病机制及分期治疗仍然存在许多争议，大部分研究

者认为细胞免疫是TAO的主要发病机制[2,4]。在遗传、环境及自身免疫反应等多

种致病因素的作用下，免疫细胞和纤维细胞在眼部组织中聚集，这些纤维细胞分化

成CD34+的成纤维细胞，同时表达胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、促甲状腺

激素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白等抗原，眼部组织和甲状腺拥有共同的抗原，从

而导致交叉免疫反应。浸润的免疫细胞和成纤维细胞的相互作用、各种细胞因子的

释放促使成纤维细胞增殖、分化，最终导致眼部组织损伤扩张、眼球突出、眼内压

增高，眼部静脉回流受阻[4]。

目前TAO主要的治疗手段包括药物治疗(糖皮质激素、免疫抑制剂、生长抑素类似

物等)、眼眶局部放射治疗、手术治疗(如眼眶减压术、斜视矫正术等)，而药物和

眼眶局部放疗主要用于活动期的TAO治疗，手术治疗主要用于非活动期[14]。因

糖皮质激素可以干扰T、B淋巴细胞功能，减少炎性细胞聚集，抑制促炎介质释放

及减少眶内纤维母细胞的合成和释放等，故常作为TAO的一线治疗方案。但长期

应用糖皮质激素可引起肝肾功能受损、高血压、骨质疏松、糖代谢紊乱及体质量明

显增加等不良反应，常常影响临床上的广泛应用[15]。因为TAO的治疗方式争议

较大，并且长期大量应用糖皮质激素产生的副作用大，故许多学者一直在试图研究

一种可以取代或者减少糖皮质激素不良反应的药物和方式。

99Tc-MDP是我国自主研制成功的新药，主要由低价态的微量元素同位素锝(99Tc)

和亚甲基二膦酸盐(MDP)两种有效成分组成。因99Tc化学性质活泼，可通过电子

的得失来清除体内的自由基、抑制体内免疫复合物的形成，保护体内超氧化物歧化

酶(SOD)的活力，防止自由基对眼部甚至人体的损害，并且调节人体内的免疫功能，

特别是能明显降低体内的促甲状腺素受体抗体(TRAb)、甲状腺微粒体抗体(TMAb)

和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)的水平，防止抗原-抗体复合物的形成；而MDP能抑

制前列腺素及组胺等炎性因子的释放，抑制白细胞介素(IL)-1和肿瘤坏死因子

(TNF)-α的释放，具有较强的抗炎、镇痛、抗风湿等作用，从而达到治疗的效果

[16-17]。有研究表明，99Tc-MDP和糖皮质激素均能治疗TAO，但是前者疗效

更佳，且无毒副作用[18]。潘为民等[19]研究报道99Tc-MDP联合用药不仅能在

活动期TAO患者中取得良好的治疗效果，而且能够克服长期激素治疗带来的副作

用及停用激素后的反跳现象。

本研究纳入8篇随机对照试验研究，Meta分析结果显示99Tc-MDP连用甲泼尼

龙激素治疗TAO的疗效优于单用甲泼尼龙治疗，并且副作用较少，分析结果具有

一定可靠性，是目前治疗TAO较为理想的方法，解决了目前临床上治疗TAO的

部分难题，值得尝试。

然而纳入本研究的RCT的样本量均较少，且语种都是中文，多中心、高质量的

RCT极为少见，各研究的TAO活动性评分、严重程度分级以及排除纳入标准不统

一。在文献风险偏倚评估中，有些研究随机方法未明确，仅1篇采用双盲，其余

研究未描述，所有研究未交代分配隐藏，部分研究未描述基线情况，所纳入Meta

研究的文献存在发表、选择性和语种偏倚等问题。再者，所纳入文献的研究内容过

于单一，大部分研究没有按照TAO严重程度分级对患者进行分组对比研究，给药

方式包括99Tc-MDP静脉滴注与静脉推注，缺乏较为公认的给药方式。而且，疗

程、糖皮质激素给药方式和剂量不统一，本研究结果随访时间仅有3～4mo，缺乏

对药物联合应用的长期疗效以及远期并发症的研究。因此，在TAO不同程度分级

的药物选择、用药方法和方式以及治疗时机的选择仍存在许多问题，给研究结论带

来一定误差。

根据本次Meta研究结果，我们建议在对TAO进行治疗时应结合TAO严重程度

分级的特点、临床研究中在对患者进行程度分级、CAS评分的基础上进一步展开

大样本、多中心、长期随访的RCT研究，制定较为成熟的用药方法，并比较

99Tc-MDP联合用药不同给药方式、给药途径、疗程长短的优劣势，进一步制定

较为公认的TAO治疗指南，以促进TAO诊疗进展，并为临床治疗TAO提供真实、

有效、安全、客观的诊疗依据。

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