糖脂转换点

ANGPTL4与糖脂代谢及动脉粥样硬化相关疾病的研究进展

杨茜;陈红

【摘要】血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)是与脂代谢相关的基因,其基因多态位点

也被证实与动脉粥样硬化相关性疾病显著关联.ANGPTL4参与糖脂代谢的调节,与

胰岛素抵抗有关.ANGPTL4增加了细胞间黏附的稳定性,维持内皮细胞的完整性,抑

制泡沫细胞及斑块内新生血管生成,具有稳定斑块及阻止动脉粥样硬化进一步发展

的作用.但目前的研究结果并不一致,ANGPTL4在动脉粥样硬化中扮演的角色是复

杂的,其作用机制仍不十分清楚,许多问题待进一步阐明.%Angiopoietin-like

4(ANGPTL4)isassociatedwithlipidmetabolism-relateddias,andthe

genepolymor-phismshavebeenproventobesignificantlyassociatedwith

4involvesinregulatingglyco-lipidandis

4couldincreathestability

ofadhesionbetweencells,maintaintheintegrityofendothelialcells,inhibit

theformationofnewbloodveslsinfoamcellsandplaques,stabilizethe

plaqueandpreventthefurtherdevelopmentof

r,theresultsoftheprentstudiesarenot

consistent,andtheroleofANGPTL4inatherosclerosisiscomplexandthe

mechanismsarenotveryclear,thereforefurtherstudiesareneeded.

【期刊名称】《医学综述》

【年(卷),期】2018(024)009

【总页数】5页(P1693-1697)

【关键词】血管生成素样蛋白4;脂代谢;糖代谢;动脉粥样硬化

【作者】杨茜;陈红

【作者单位】柳州市人民医院神经内科,广西柳州545006;柳州市人民医院神经内

科,广西柳州545006

【正文语种】中文

【中图分类】R589.1

近年来，针对复杂疾病的全基因组关联研究(genome-wideassociationstudies，

GWAS)发现和筛选出一系列与脂代谢以及动脉粥样硬化相关疾病相关的易感基因

或突变，这为系统、深入地研究脂代谢及动脉粥样硬化相关疾病的遗传病理机制、

寻求新的药物治疗靶点提供了新方向[1-4]。血管生成素样蛋白4(angiopoietin-

like4，ANGPTL4)是与脂代谢相关的基因位点[2-3]。ANGPTL4是血管生成素样

蛋白家族成员。2000年，三个研究小组分别对ANGPTL4进行了描述，根据该基

因功能和蛋白表达特点，分别称为禁食诱导的脂肪因子[5]、肝纤维蛋白原/血管生

成素相关蛋白[6]以及过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(peroxisome

proliferator-activatedreceptorgamma，PPARγ)/血管生成素相关蛋白[7]。

2002年，国际人类基因组组织统一将其命名为ANGPTL4。研究发现，ANGPTL4

对血管生成有促进作用[6]，并参与了糖脂代谢的调节[2-3,8]，可能在动脉粥样硬

化的发生和发展中发挥了重要作用[9]。现将ANGPTL4与糖脂代谢及动脉粥样硬

化相关疾病的关系综述如下。

1ANGPTL4结构和功能

ANGPTLs是一类新发现的血管相关蛋白因子，在人类和鼠中均有表达。不同的物

种中，目前已知有7个成员，分别命名为ANGPTL1～7。ANGPTL4有77%～99%

的氨基酸同源序列[10]。ANGPTL4在分子结构和氨基酸序列上与血管生成素家族

相似，具有一定的同源性，但不能与血管生成素受体酪氨酸激酶Tie1、Tie2等结

合发挥生物学效应[10-11]。人类的ANGPTL4基因定位在染色体19p13.3上，由

7个外显子和6个内含子组成，互补DNA含有1943个碱基对，开放阅读框含有

1218个碱基对，分子量为45000～65000，编码406个氨基酸[10]。

ANGPTL4属于分泌性糖蛋白，N端含有卷曲螺旋四级结构域(n-ANGPTL4)，C

端含有巨大的球状纤维蛋白原样结构域(c-ANGPTL4)[11]。全长的ANGPTL4(f-

ANGPTL4)通过分子间的二硫键结合成高阶结构，有3个潜在的N-糖基化位点

[10]。

在小鼠中，ANGPTL4蛋白高表达于脂肪组织，即在白色脂肪和棕色脂肪组织中高

水平表达，在其他组织如卵巢、心脏、肝脏、骨骼肌等中低表达；在人类，

ANGPTL4蛋白在肝脏细胞高表达，其次为脂肪组织、血浆、胎盘、小肠以及心脏

等组织或器官[12-13]。在血液中，f-ANGPTL4经前蛋白体转换酶(枯草杆菌蛋白

酶/3型丝氨酸蛋白酶、弗林蛋白酶、前蛋白转化酶5/6)裂解生成n-ANGPTL4片

段和单体c-ANGPTL4片段[14]。因前蛋白体转换酶具有组织特异性，故不同组织

或器官表达的ANGPTL4可能以不同的形成存在，并发挥不同的生理作用，如脂

肪组织分泌f-ANGPTL4、肝脏细胞分泌n-ANGPTL4片段、内皮细胞分泌c-

ANGPTL4片段[15]。存在于血液中的f-ANGPTL4和n-ANGPTL4片段的主要功

能是抑制LPL活性，影响脂代谢[16]；而存在于内皮细胞的c-ANGPTL4片段主要

与血管新生相关，调节血管的通透性和血管生成[17]。

ANGPTL4的表达受多种因素影响。禁食可上调脂肪组织、肝脏、心脏、血浆以及

骨骼肌中ANGPTL4信使RNA的水平，空腹时血浆ANGPTL4的水平还受非脂化

脂肪酸的影响而升高[10]。在缺氧状态下，脑组织、心肌细胞、内皮细胞以及脂肪

细胞中ANGPTL4的表达上调[10]。ANGPTL4表达还与转化生长因子β的调控有

关，原发肿瘤细胞中ANGPTL4的表达可因转化生长因子β的刺激而上调，促进

肿瘤细胞转移[10]。

2ANGPTL4与脂代谢的关系

脂代谢紊乱为多基因遗传病，并受环境因素的协同影响。研究证实，ANGPTL4的

基因多态位点与欧洲人群的脂代谢显著相关[2-3]。Romeo等[18]发现，欧洲人群

中低变异频率分布的ANGPTL4rs116843064(罕见的E40K变异)与血浆低水平

的三酰甘油和高水平的高密度脂蛋白胆固醇有关联。Talmud等[19]也报道，

ANGPTL4rs1044250(T266M)与血浆低水平的三酰甘油和高水平的高密度脂蛋

白胆固醇有关联，但由于rs1044250与rs116843064存在强的连锁不平衡关系，

因此rs1044250对血脂代谢的影响可能仍取决于E40K变异。Kathiresan等[3]在

针对欧洲人群的研究中发现，位于ANGPTL4基因上游30kbp的rs2967605单

核苷酸多态性与血浆高密度脂蛋白胆固醇的水平存在显著关联。

也有研究认为ANGPTL4基因多态性与脂代谢无显著关联。Staiger等[20]在对德

国白种人群的研究中未发现rs4076317和rs1044250与血浆三酰甘油的水平相关。

Dumitrescu等[21]报道，在欧洲裔美国人群中，rs2967605单核苷酸多态性与血

浆高密度脂蛋白胆固醇的水平相关，而在非洲裔美国人群、美洲印第安人群、墨西

哥裔美国人群、西班牙人群中未发现相关性。Parihar等[22]在美国肥胖人群中也

未发现rs2967605与血浆高密度脂蛋白胆固醇水平的关联。ANGPTL4基因多态

性与脂代谢的关联在多个种族的研究中并不相同，提示各种族的遗传背景仍是产生

临床表型差异的原因。

ANGPTL4通过抑制脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipa,LPL)影响血脂代谢[16]。LPL

是乳糜微粒、极低密度脂蛋白等代谢的关键因子，在血脂代谢和转运中发挥着重要

作用。LPL的主要生理功能是将血液中的乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的三酰甘油

催化水解为甘油和脂肪酸，以供组织氧化并提供能量[23-24]。研究发现，

ANGPTL4基因敲除小鼠三酰甘油的水平下降，而通过转基因技术使小鼠体内

ANGPTL4过表达后可观察到三酰甘油水平明显升高[24]。ANGPTL4过度表达将

降低LPL的活性，影响其催化功能，LPL由有催化活性的二聚体形式转化为无活

性的单聚体形式，从而导致血液中三酰甘油清除延迟，三酰甘油水平显著升高，乳

糜微粒大量蓄积，极低密度脂蛋白含量增加[13,25]。以上结论在动物实验中得到

证实，而人类ANGPTL4基因在三酰甘油代谢中是否有同样的作用尚未证实。

总之，ANGPTL4通过抑制LPL，阻止三酰甘油的清除，当清除削弱时，血浆三酰

甘油水平升高、肝脏中三酰甘油的储备量亦上升。ANGPTL4与脂代谢密切相关，

是有前景的治疗高三酰甘油血症的药物。

3ANGPTL4与糖代谢的关系

研究发现，ANGPTL4与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生密切相关[8]。ANGPTL4

过表达小鼠三酰甘油的水平与肝糖原含量显著增加，而血糖水平显著下降，糖异生

作用下调，脂肪合成能力增加，糖耐量得到改善[8]。表明ANGPTL4提高了肝脏

组织对胰岛素的敏感性，抑制了肝糖原的输出能力，导致外周血糖下降。临床研究

也报道，2型糖尿病患者血浆ANGPTL4的水平与血糖水平及稳态模型-胰岛素抵

抗指数呈负相关，且血浆ANGPTL4的水平显著低于健康正常人[8,26-28]。

ANGPTL4的表达受核激素受体PPARγ的激活调节。PPARγ主要表达于免疫系统

和脂肪组织，与机体免疫、脂肪细胞分化及胰岛素抵抗密切相关[29]。ANGPTL4

可能是PPARγ的下游调节靶点，PPAR通过PPAR反应元件作用于人类和小鼠的

ANGPTL4基因，其转录上调ANGPTL4的表达[29]。临床上常用的胰岛素增敏药

物吡格列酮、罗格列酮等都是PPAR的激动剂，此类药物可显著提高人类和小鼠

血浆ANGPTL4的水平，减少内脏脂肪量，升高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，

发挥降低血糖的作用。新一代胰岛素增敏剂西格列他钠具有PPARα和PPARβ/δ

的双重激活作用，能显著升高ANGPTL4的水平，有效控制糖代谢，还能降低血

浆中自由脂肪酸、三酰甘油和低密度脂蛋白的水平，升高血浆中高密度脂蛋白的水

平，对2型糖尿病患者的心血管并发症有防治作用[29]。

ANGPTL4的水平与肥胖及体脂分布也密切相关[27,29]。血浆ANGPTL4的水平

与体质指数、腰臀比呈负相关，超重/肥胖患者血浆ANGPTL4的水平明显低于体

质量正常者[27,29]。ANGPTL4可能是通过抑制下丘脑腺苷酸活化蛋白激酶的活

性，参与调节食物的摄入和能量消耗。ANGPTL4被称为减少食欲的因子，可减少

食物摄入、减轻体质量并提高能量消耗，血浆ANGPTL4水平的降低可能是腹型

肥胖的原因之一[27]。上述结果证实，ANGPTL4参与糖及能量代谢，并在其中发

挥重要作用。

4ANGPTL4与动脉粥样硬化相关疾病的关系

动脉粥样硬化的形成是多种因素相互作用的结果，是心脑血管疾病发生、发展的病

理基础。研究证实，ANGPTL4基因多态性位点与动脉粥样硬化相关疾病的易感性

显著关联[30-32]。Muendlein等[9]报道，ANGPTL4基因rs4076317、

rs2278236以及rs1044250与心血管事件的发病风险相关。rs4076317G等位基

因对心血管疾病具有保护效应，而rs1044250T等位基因则是血管事件的危险因

素，但携带rs1044250T等位基因的单体型并未观察到增加心血管疾病的发病风

险。Folsom等[30]报道，ANGPTL4基因40K变异与冠心病发生风险增加相关。

He等[31]也观察到，与健康对照组相比，ANGPTL4基因rs4076317GG基因型

在大动脉粥样硬化性脑卒中患者中的频率较低。在动物实验中发现，apoE-/-

/ANGPTL4-/-小鼠相对于apoE-/-/ANGPTL4+/+小鼠血浆三酰甘油的水平显著

下降，动脉粥样斑块体积明显缩小，脂代谢得到改善，巨噬细胞向泡沫细胞的转化

明显受到抑制，动脉粥样硬化的发生、发展受阻[32]。然而，Georgiadi等[16]在

apoE*3-LeidenANGPTL4转基因过表达的小鼠中并未发现血浆胆固醇和三酰甘

油水平的变化，但动脉粥样硬化斑块的体积缩小了34%，附着于内皮细胞上的巨

噬细胞和单核细胞数量亦明显减少。

除通过抑制LPL影响脂代谢外，ANGPTL4还存在别的途径参与动脉粥样硬化发生、

发展的过程。ANGPTL4与内皮细胞的完整性、炎症反应、氧化应激、新生血管等

促动脉粥样硬化因素相关。内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化发生的初始环节，并

伴随动脉粥样硬化的全过程。ANGPTL4阻碍血管内皮生长因子(vascular

endothelialgrowthfactor，VEGF)信号转导系统，削弱Src酪氨酸激酶信号转导，

降低肌球蛋白轻链激酶(myosinlightchainkina，MLCK)的活性以及MLCK介

导的内皮细胞的通透性[33-36]。此外，抑制Src酪氨酸激酶信号转导系统还可以

阻止VEGF受体2磷酸化和Src酪氨酸激酶受体复合体形成，上调钙黏素表达，

增加细胞与细胞间黏附的稳定性，维持内皮细胞的完整性[33-36]。Bouleti等[33]

给予脑缺血小鼠重组ANGPTL4治疗发现，小鼠脑梗死面积显著减少，神经功能

缺损明显改善；而ANGPTL4基因敲除小鼠的梗死面积扩大。此外研究还发现，

ANGPTL4可增强内皮细胞间的连接，维持血管完整性，控制炎症反应和脑水肿，

在脑卒中的形成过程中发挥着脑保护作用[33]。

炎症反应和氧化应激也是促发动脉粥样硬化发生、发展不可忽视的环节。

Lichtenstein等[37]研究发现，巨噬细胞中的ANGPTL4经脂肪酸诱导后表达水平

增加，阻止巨噬细胞摄取过多的饱和脂肪酸，减少炎性因子的表达，抑制内质网应

激，降低氧化应激水平。Georgiadi等[16]发现，apoE*3-LeidenANGPTL4转基

因过表达小鼠，炎性因子标志物明显减少，动脉粥样硬化斑块中单核/巨噬细胞聚

集减少，表明ANGPTL4具有抗炎作用。ANGPTL4还可通过抑制巨噬细胞对氧化

低密度脂蛋白的摄取，阻止氧化应激反应，减少泡沫细胞的形成，从而发挥防止动

脉粥样硬化发生发展的作用[15]。

动脉粥样硬化斑块形成和发展的重要途径包括斑块内新生血管生成、脂质积淀及相

应的炎症反应，其也是斑块不稳定和破裂的危险因素[38-39]。存在于内皮细胞中

的c-ANGPTL4片段，通过抑制MLCK信号通路，抑制斑块内新生血管生成[11]。

Katano和Yamada[40]在严重颈动脉斑块中发现，ANGPTL4的表达明显增加，

而成纤维细胞生长因子受体2的表达明显受抑制，ANGPTL4有促进斑块稳定的作

用。He等[31]报道，脑卒中患者血浆ANGPTL4的水平较高，且与脑卒中的严重

程度呈正相关。ANGPTL4的表达可被多种因素所诱导。在急性缺血缺氧状态下，

心肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞以及脑细胞中ANGPTL4的表达上调，因而在脑

卒中、心肌梗死急性期可观察到血浆ANGPTL4水平的升高，ANGPTL4可作为急

性缺血性心脑血管病应激反应的指标[33,41]。

ANGPTL4对动脉粥样硬化的作用仍有争议。Huang等[42]发现，c-ANGPTL4与

整合素α5β1相作用，激活树突状细胞内Rho鸟苷三磷酸酶Rac1/p21活化激酶

信号通路，削弱细胞间连接，降解血管内皮钙黏素和紧密连接蛋白，破坏血管内皮

细胞的完整性。Zhu等[43]研究发现，肿瘤细胞中的ANGPTL4能增加超氧自由基

()的水平，提高超氧自由基/过氧化氢比率(：H2O2)，而ANGPTL4缺失导致生成

减少，：H2O2下降。因而ANGPTL4能调控氧化还原反应。ANGPTL4在动脉粥

样硬化中发挥的作用是复杂的，且有许多问题尚未得到解决，需要更进深入的研究。

5小结

ANGPTL4在动脉粥样硬化的发生发展中发挥着越来越重要的作用。ANGPTL4通

过抑制LPL，参与脂代谢的调节；ANGPTL4过表达可提高胰岛素的敏感性，改善

胰岛素抵抗，发挥降糖作用；ANGPTL4不仅参与糖脂和能量代谢的调节，还与动

脉粥样硬化性疾病的易感性存在显著关联。此外，ANGPTL4还与内皮细胞的完整

性、炎症反应、氧化应激、新生血管、脂质积淀等多种促动脉粥样硬化因素相关，

但具体的机制尚不清楚。对ANGPTL4的进一步深入研究，将为糖脂代谢、动脉

粥样硬化相关疾病的靶向治疗提供更多新思路。

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