et3n

抗流感药物达菲的合成路线

姓名：李康学号：2111523036

一、药物背景

流行性感冒简称流感,是由流感病毒引起的呼吸道疾病,具有传染性强、流行

面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。有数据表明,

每年冬季流感爆发期会使全球人口近10%感染致病。仅在美国,每年约有30万人

因各种流感引起的并发症而住院治疗,约4万人死亡[1]。由此造成的医疗费用及

劳动力方面的损失每年高达120亿美元[2]。

流感的预防和治疗给人类社会造成了沉重的经济负担,并导致劳动力的下降

和人力资源的紧张。目前,人类尚未能有效地控制流感这一世界性传染性疾病,

对于流感引起的疾病(如发热、咳嗽、头疼和肌肉疼痛等)的治疗仅仅是缓解患者

的不适,而对于病因的流感病毒并没有任何的效果。通过免疫学研究,人们使用疫

苗预防流感曾经取得了一定的效果,但是由于流感疫苗的有效性是建立在疫苗的

病毒株与将要流行或环境中存在。的流感病毒株相类似的基础上的[1],这就严重

影响了流感疫苗对预防流感爆发与流行的有效性。

二、药物简介

2.1、药理作用

流感病毒神经氨酸酶(NA)又称唾液酸酶(sialida),它可促进新生的流感

病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放,并使流感病毒加速传染其他宿主细胞。临床

试验证明,NA抑制剂可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其他类型的抗流

感病毒药物相比,NA抑制剂的疗效更好,安全性及耐受性更高,并对所有的流感

病毒亚型均有效(包括流感病毒A和B),也很少出现抗药性。Oltamivir具有很

高的口服活性,经体内肝酯酶的代谢生成活性的游离酸GS-4071,而产生抑制流

感病毒NA的疗效[3]。

2.2、药物信息

达菲(Tamiflu),化学名为“(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-乙基丙氧

基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐”。该化合物是由Gilead公司科学家在流感病

毒神经氨酸苷酶晶体结构完全确定后，在分子模拟和合理设计的基础上发现并优

化的高效抗流感药物,1999年经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市。由

于该药物的高效性和广谱性,从1997年Gilead公司[4]报道第一条合成路线起,至

今已报道了三十多条合成路线。除了利用莽草酸、奎尼酸、L-丝氨酸、木糖、

D-甘露糖、L-甲硫氨酸、酒石酸二乙酯等手性原料外,还有许多催化不对称合成

路线问世,为达菲的合成提供了诸多可选的途径。

CO

2

Et

AcHN

O

NH

2

EtEt

CO

2

Et

AcHN

O

NH

2

EtEt

.

H

3

PO

4

图1奥司他韦图2达菲（1）

三、达菲合成路线简介

3.1合成方法一[5]

3.1.1逆合成分析

CO

2

Et

AcHN

O

NH

2

EtEt

.

H

3

PO

4

COOHHO

HO

OH

3.1.2合成路线

HO

HO

OH

COOH

a

OMs

CO

2

Et

b

910

OMs

CO

2

Et

c

O

HO

OMs

CO

2

Et

d

1112

O

O

CO

2

Et

e

CO

2

Et

N

3

HO

O

+

CO

2

EtO

N

3

OH

1314(9:1)15

CO

2

EtOf

g

CO

2

EtO

HN

AcHN

N

3

1617

CO

2

EtO

AcHN

NH

2

h

i

1

.

H

3

PO

4

18

Reagentsandconditions:(a)1)EtOH,SOCl

2

,reflux,3h,97%;2)Me

2

C(OMe)

2

,

TsOH,EtOAc,15～20kPa,＜35℃,4h,95%;3)MsCl,Et

3

N,AcOEt,20℃,30min,

82%;(b)3-pentanone,TfOH,5.0～15kPa,40℃,5h,98%;(c)Et

3

SiH,TiCl

4

,DCM,

－35℃,3.5h;(d)NaHCO

3

,EtOH/H

2

O,60℃,1h,80%(2steps);(e)NaN

3

,NH

4

Cl,

,75℃,18h,86%;(f)Ph

3

P,Et

3

N,MsOH,DMSO,50℃,1h;(g)1)NaN

3

,

H

2

SO

4

,DMSO,35℃,4h;2)Ac

2

O,Bu

2

O,0～25℃;(h)Bu

3

P,,

EtOH/H

2

O,5～20℃;(i)H

3

PO

4

,EtOH,50～20℃,88%～92%(2steps).

3.1.3操作步骤

首先对羧基乙酯化,以缩丙酮保护莽草酸的邻位顺式二羟基,Ms保护C-5位

羟基,以三氟甲磺酸催化实现缩丙酮到缩戊酮的转换得到11。接下来以

Et

3

SiH/TiCl

4

在DCM中－35℃开缩酮,结果以32∶1的高选择性高收率地得到化

合物12,由缩戊酮保护的二醇化合物还原构建戊醚键。接下来碱性条件处理得到

环氧化合物13,NaN

3

开环氧以9∶1的比例得到一对叠氮醇的非对映异构体混合

物14和15,化合物14和15经过还原环化反应可得到同一化合物16,粗产品化合

物16直接以NaN

3

开三元氮杂环,得到叠氮氨基化合物17,接下来氨基乙酰化保

护,还原叠氮,得到化合物18,随后以磷酸处理得到磷酸盐,产物在乙醇中重结晶,

以≥99%的纯度得到达菲。

3.1.4合成路线评价

虽然该路线可以合成吨级的产物,但是也存在着明显的缺点:(1)使用了较不

安全的叠氮化钠和含有叠氮的中间体;(2)原料莽草酸主要产自中国,产量有限,

这也制约了达菲的大量生产。

3.2合成方法二[6]

3.2.1逆合成分析

CO

2

Et

AcHN

O

NH

2

EtEt

.

H

3

PO

4

COOHHO

HO

OH

3.2.2合成路线

HO

HO

OH

COOH

a

MSO

MSO

OMs

CO

2

Et

b

HO

HO

OH

CO

2

Et

91920

N

3

MSO

OMs

CO

2

Et

d

c

OMs

CO

2

Et

NP

O

EtO

OEt

e

2122

OMs

CO

2

Et

f

O

N

H

P

O

EtO

OEt

OMs

CO

2

EtO

AcHN

g

23(45%from19)24

N

3

CO

2

Et

O

AcHN

h

1

.

H

3

PO

4

25(20%from23)

Reagentsandconditions:(a)

2

,EtOH,reflux,2h;(b)3.3equiv.

MeSO

2

Cl,

3

N,EtOAc,0～5℃r.t.,20h;(c)

3

,DMSO,r.t.,

3h;(d)1.1equiv.(EtO)

3

P,toluene,reflux,5h;(e)

3

OEt

2

,3-pentanol,r.t.,

16h;(f)1)8.0equiv.H

2

SO

4

,EtOH,reflux,16h;2)

2

O,EtOAc,r.t.,1h,

73%;(g)

3

,DMSO/EtOH,90℃,20h;(h)1)PnBu

3

,EtOH,r.t.,5h;2)

H

3

PO

4

,acetone.

3.2.3操作步骤

该路线首先将莽草酸的羧基乙酯化得到化合物19，接着将三个羟基转化为

甲磺酸酯,得到化合物20,然后以叠氮化钠为亲核试剂区域、立体选择性进攻烯

丙位的甲磺酸酯得到化合物21;接下来与亚磷酸三乙酯在甲苯中回流反应,直接

构建三元氮杂环化合物22;随后在Lewis酸催化下,3-戊醇开环得到化合物23。

从莽草酸出发,中间体不需要柱层析分离,可以以45%的收率得到化合物23,化

合物23的构型由X单晶衍射确定。接下来将化合物23的亚磷酸酯改成乙酰基,

再次使用叠氮化钠亲核进攻留下的MsO基团得到化合物24,最后按照已知的路

线便可以得到达菲。

3.2.4合成路线评价

该路线的新颖之处在于使用亚磷酸三乙酯还原叠氮直接构建三元氮环,操作

简便快捷;整条路线使用了较为廉价的原料,降低了柱层析分离的次数,总收率也

达到了20%;但是整条路线的缺点也是显而易见的,两次使用叠氮化钠为该路

线埋下了安全隐患。

3.3.1合成方法三[7]

3.3.1逆合成分析

NHBoc

N

3

+

EtEt

OH

+

HCOOEt

3.3.2合成路线

NHBoc

N

3

a

N

3

N

H

O

O

b

AcHN

N

O

O

Boc

262728

c

AcHN

NHBoc

O

d

AcHN

NHBoc

CN

O

P

O

EtO

OEt

e

2930

AcHN

f

HOCN

NHBoc

AcHN

HOCN

NHBoc

g

CN

NHBoc

AcN

313233

h

1

.

H

3

PO

4

Reagentsandconditions:(a)1)I

2

,K

2

CO

3

,KI,CHCl

3

,60℃,15h;2)DBU,DCM,r.t.,

4h,85%(2steps);(b)1)Boc

2

O,Et

3

N,DMAP,DCM,r.t.,2h,99%;2)AcSH,

2,6-lutiding,CHCl

3

,60℃,19h,83%;(c)1)Cs

2

CO

3

(30mol%),BuOH,4℃～r.t.,16

h,86%;2)DMP,DCM,4℃～r.t.,15min,90%;(d)(EtO)

2

P(O)CN,LiCN,THF,－

20℃,4h;(e)toluene,140℃,40min,NH

4

Claq.,r.t.,3h,78%(2steps);(f)1)Ph

3

P,

DEAD,p-NO

2

-benzoicacid,THF,4℃,15min,2)1molL-1LiOHaq.,THF/H

2

O,

－20℃,2.5h,80%;(g)DEAD,Ph

3

P,THF,－20℃,2h,66%;(h)1)3-pentanol,

BF

3

OEt

2

,MS5Å,－20℃,5h,56%;2)HCl,EtOH,r.t.,24h,H

2

O,r.t.,7.5h,60%;

3)H

3

PO

4

,cryst.

3.3.3操作步骤

对不对称开三元氮环的产物26与碘和DBU反应得到化合物27,氨甲酸盐的

氮原子以Bocca保护,叠氮还原,乙酰化得到化合物28,接下来水解、DMP氧化

得到29,29同DEPC和LiCN作用得到化合物30,再通过重排得到单一的异构体

31,Mit-sunobu反应翻转羟基得到化合物32,在同样的Mitsunobu的条件下构建三

元氮环33,最后经3-戊醇开三元氮环、脱除Boc保护,磷酸成盐得到达菲。

3.3.4合成路线评价

此时第一条路线中的两个缺点得到了克服,避免使用了一些危险试剂和有

毒试剂增加了实验的绿色性但总路线却有20步之多，步骤繁琐，产率较低。

3.4合成方法四[8]

3.4.1逆合成分析

CO

2

Et

AcHN

O

NH

2

EtEt

.

H

3

PO

4

+

Et

OH

Et

+

NH

3

3.4.2合成路线

a

COAr

N

b

N

3

NH

Ar

O

c

3435（Ar=3，5（NO2

）C

6

H

3

）36

HN

NHBoc

d

Boc

HN

NHBocBoc

O

e

HN

NHBocBoc

O

TMS

CN

f

373839

HN

NHBocBoc

HO

CN

g

HN

NHBocBoc

O

CN

h

H

2

N

NHBoc

OCO

2

Et

404142

1

.

H

3

PO

4

h

HO

O

O

HO

Ph

P

O

Ph

F

F

43

Reagentsandconditions:(a)1)mCPBA,NaHCO

3

,DCM,0℃～r.t.,2h;2)NaN

3

,

NH

4

Cl,MeOH/H

2

O,60℃,13h,75%(2steps);3)Ph

3

P,CH

3

CN,60℃,2h;4)

3,5-dinitrobenzoyl,Et

3

N,CH

3

CN,－30～－10℃,1h,85%(2steps);(b)

Y(Oi-Pr)

3

(1mol%),43(2mol%),TMSN

3

,2,6-dimethylphenol,EtCN,r.t.,12h,

94%;(c)1)Boc

2

O,DMAP,CH

3

CN,r.t.,1h;2)4molL-1NaOH,r.t.,1h,98%(2

steps);3)Ph

3

P,CH

3

CN,50℃,3h,H

2

O,40℃,2h;4)Boc

2

O,Et

3

N,DCM,r.t.,2h,90%

(2steps);(d)1)SeO

2

,DMP,dioxane,80℃,12h;2)DMP,DCM,4℃,68%(2

steps);(e)Ni(COD)

2

(10mol%),COD(10mol%),TMSCN,THF,60℃,2h;(f)1)

NBS,THF,10min,Et

3

N,4℃,20min;2)LiAlH(Ot-Bu)

3

,THF,4℃,30min,64%(3

steps);(g)1)DEAD,Ph

3

P,THF,4℃,1h,87%;2)3-pentanol,BF

3

OEt

2

,4℃,1h,

60%;(h)1)4mol-1HCl,EtOH,r.t.,24h,H

2

O,r.t.,2h,NH

4

OH,r.t.,10h;2)Boc

2

O,

Et

3

N,DCM,4℃,0.5h,80%(2steps);(i)1)AcCl,Et

3

N,THF,55℃,2min;2)4mol

L-1HCl/AcOEt,r.t.,3min,82%(2steps);3)H

3

PO4,EtOH,recrystallization,50%.

3.4.3操作步骤

化合物34经四步转化得到化合物35,三异丙氧基钇与手性配体43按照1∶

2的比例催化TMSN

3

对化合物35进行不对称开环反应,以89%的ee值和94%的

收率获得产物36,异丙醇重结晶后ee值可达99%。从化合物36合成达菲尚需在

C-3位氧化和C-1位引入酯基。化合物36首先以Boc得到双保护的酰胺,碱性条

件脱除乙酰基,Staudinger反应还原叠氮,再以Boc保护新生成的氨基得到化合

物37;在硒试剂存在下以DMP氧化烯丙基位,随后在C-1位置引入氰基,得烯醇

硅醚化合物39,化合物39同NBS作用,碱性消除溴化氢得到相应的α,β-不饱和酮。

该化合物很不稳定,故直接还原给出化合物40(选择性大于20∶1),化合物40在

Mitsunobu条件下形成三元氮环,再以3-戊醇开环得到化合物41,接着在盐酸乙

醇溶液中,水解氰基得到乙酯基,同时氮原子的Boc保护也被去除,得到二元氨基

化合物又可以选择性地在C-5位氨基上以Boc保护、乙酰基保护C-4位的氨基,

最后脱除C-5位氨基的Boc保护基得到目标产物达菲。

3.4.4合成路线评价

该路线首次应用了TMSN3对三元氮环进行不对称开环反应,然而,使用了有

毒的硒试剂和多次使用繁琐的保护基转换是该路线两个明显的缺点。

3.5合成方法五[9]

3.5.1逆合成分析

AcHN

O

EtEt

CO

2

Et

NH

2

.

H

3

PO

4

+

R

3.5.2合成路线

+

CO

2

CH

2

CF

3

a

O

OCH

2

CF

3

b

O

OCH

2

CF

3

4546

c

BocN

O

d

I

BocN

O

e

I

HN

O

f

47

g

Br

BocN

O

BocHN

OEt

O

h

BocHN

OEt

O

Br

NHAc

484950

BocHN

OEt

O

i

AcN

j

BocHN

OEt

O

AcHN

O

5152

1

.

H

3

PO

4

k

N

B

O

H

+

Otol

H

Ph

Ph

Tf

2

nN-

53

Reagentsandconditions:(a)53,10mol%neat,23℃,30h,97%;(b)NH

3

,CF

3

CH

2

OH,

40℃,5h,100%;(c)1)TMSOTf,Et

3

N,pentane;2)I

2

,Et

2

O,THF,2h,84%;(d)

(Boc)

2

O,Et

3

N,DMAP,DCM,4h,99%;(e)DBU,THF,reflux,12h,96%;(f)

NBS,,CCl

4

,reflux,2h,95%;(g)Cs

2

CO

3

,EtOH,25min,100%;(h)5mol%

SnBr

4

,NBA,MeCN,－40℃,4h,75%;(i)n-Bu

4

NBr,KHMDS,DME,－20℃,

10min,82%;(j)＋,3-pentanol,0℃,12h,61%;(k)H

3

PO

4

,EtOH.

3.5.3操作步骤

该路线以丁二烯和丙烯酸酯的不对称Diels-Alder反应开始,以大于97%的

ee值得到化合物45,通过胺解得到化合物46,再碘内酰胺化得47,Boc保护氨基,

随后以DBU消除卤素,NBS烯丙基位溴化得到化合物48,乙醇开内酰胺得到化合

物49,随后C-3和C-4位的双键在NBA和催化量的溴化锡作用下在乙腈中高区域、

高立体选择性地得到化合物50,接下来产物在碱性作用下构建三元氮杂环,再以

Cu(OTf)

2

催化戊醇选择性进攻烯丙位,得到化合物53,最后经磷酸脱除Boc得到

达菲。

3.5.4合成路线评价

该合成路线特点在于由廉价的小分子为原料,避开了叠氮化物的使用,并经

过巧妙地设计利用高立体选择性的溴胺反应由化合物49直接合成得化合物50,

使得整条路线步骤缩减到了12步。

四、结语

从1997年Gilead公司报道第一条达菲合成路线起,至今已报道了三十多条

合成路线。虽然目前达菲药物受到了诸多化学工作者的关注，但是研发出来的路

线能用于工业化生产的并不是很多。诸多路线都面临着成本过高，合成路线有安

全隐患。所以期待今后的化学工作者能够得到更多科学、有效、安全的的路线并

将实验室的成果投入工业化生产，解决达菲原料紧缺的问题。

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