手虫

“关键”一词,在新版GMP中属于常见词汇之一。如关键人员、关键物料、关键

设施、关键设备、关键工艺参数、关键偏差等等。

针对以上这些“关键”，本人想谈谈自已的思考和解读（均为一家之言）。

一、关键人员

关键人员：新版GMP第三章机构与人员的第二节第二十条中特别指出“关键

人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人”

。以上人员的变更要到药监部门备案同意才行。

当然在企业内部，关键人员也涵盖各部门及岗位上的主要责任人。

关键人员必须是公司全职人员，要签订有劳动合同。新版GMP除“企业负责

人”外，从学历、技术职称、工作经验方面对其他关键人员的资格要有明确要求；

从GMP文件上要对关键人员的职责要做出明确规定。

新版GMP首次明确企业负责人是药品质量的主要负责人，而且对学历、职称、

制药工作经验等均无要求，充分体现了中国特色。这与欧盟（EU）、药品监察检查

合作计划（PIC/S）和世界卫生级织（WHO）等组织未将企业负责人作为关键人员

有所区别，这也符合我国具体国情。目的是尽可能避免企业负责人既不按相关法

律办事，又采取各种手段和方式借口逃避法律责任。

另外，新版GMP第二百三十七条还特别强调，关键人员，尤其是质量受权人，

应当了解持续稳定性考察的结果。

二、关键物料

关键的物料：是指其质量出了问题，整批产品的质量就会出问题的物料（如制

剂生产中所用的原料药，对制剂产品质量有重大影响的辅料）。

哪些物料属于关键物料，应该是在产品研发过程中确定了的。

我分析认为，关键物料也就是GMP中所说的主要物料。

公司应当有一个针对物料供应商的评估体系。新版GMP中除了要求企业应当

对所有物料供应商建立质量档案（第二百六十五条）外，还特别在第二百六十三

条强调了“质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当

明确双方所承担的质量责任”。

由于第二百六十五条是在第二百六十三条之后，因此可以这么理解：企业必须

与主要（关键）物料供应商（有合格供应商以及备用供应商）签订质量协议，当然

这些主要（关键）物料的每家供应商的档案中必须包括质量协议了。而不是与所

有的物料供应商都必须签订质量协议（当然企业与所有的物料供应商都签订质量

协议是最好的）。

在新版GMP第二百六十四条中强调了“质量管理部门应当定期对物料供应

商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处

理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影

响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计”。

这里明确了“关键因素改变”，是指物料生产企业的生产条件、生产工艺、物

料质量标准和检验方法发生改变。

最后强调一点，如果一个关键物料的供应商不是该原料生产者(例如是经营单

位),那么该关键原料生产者的名称和地址应该被知晓，以便于追溯。

三、关键设施

药品生产中涉及的设施主要有：空气净化系统、制水系统、防尘捕尘设施、洗

涤与卫生设施、防昆虫和动物进入的设施、电器设施、安全设施、防静电、震动、

潮湿或其他外界影响的设施，这些设施会直接或间接影响药品质量。

关键设施：是指与能够直接影响药品质量的设施。

制药生产中最关键的设施是洁净设施（空气净化系统）和制水设施（工艺制水

系统）。

新版GMP第四十八条对关键的洁净设施的设计原则进行了调整。洁净等级分

级采用了WHO分级方式，标准采用ISO14644标准；规定不同洁净等级之间的

直接压差不低于10pa。对洁净区域的温湿度，不再设定具体的数值要求。只是说

“必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压

差梯度”，即只要有压差就可以了。

新版GMP取消了捕尘设施的硬性规定（见新版GMP第五十三条）。

在空气净化系统中，更换送回风管、高效过滤器；改变空调箱风量；改变净化区

域或面积；改变温湿度控制设施。必要时均应经药监部门备案同意或进行必要的

告知。

在工艺用水系统中，改变工艺用水制备、储存设施；改变储罐和输送管道的材

质；改变分配管路。必要时均应经药监部门备案同意。

所有可能影响产品质量的公用设施（即：水、蒸汽、气体、压缩空气和加热、通

风及净化空调）都应当被确认，并进行适当监测，超出限度时应采取措施。应当有

这些设施系统的图纸。

四、关键设备

关键设备：是指所有可能对药品质量产生直接影响的设备。

对于确保中间体/中间产品或药品质量的控制、称量、测量、监测和检验的关键

设备，应当按照书面程序和已制订的频率进行校验。

对关键仪器的校验必须恰当，而且能够防止那些对微小缺陷所进行的不必要

的调查，通常情况下，这种微小缺陷不会影响产品质量，而这种多余的调查也没

有太大价值。

很多企业会出现这样的错误：即将所有检验设备都归类为关键设备。对每一个

设备都进行审核以评估若是损坏或读数错误会对产品质量造成怎样影响。

其实，我个人以为可以按照以下标准对检验设备（仪器）进行分类：

关键检测设备：用于对质量造成直接影响的关键CPP（关键工艺参数）或

CQA（关键质量属性）控制的检测设备，

一般检测设备：用于对质量造成间接影响或对质量没有影响的检测设备。

着重对关键检验设备进行非常严格的控制，且不能与药物生产现场中所大量

使用的其他仪器相混淆。

新版GMP第八章文件管理中，第三节工艺规程（一百七十条（二）-2）上提到的

“关键设备”，与在第五章设备第四节使用和清洁(第八十二条)中提到的“主

要生产和检验设备”都应当有明确的操作规程（如清洗、组装、校准、灭菌等）。

关键设备与主要设备区分的原则我认为是这样的：关键设备与产品质量相关，

主要设备与金额相关。主要设备包括关键设备。

在新版GMP第二十四条（三）中，特别指出了确保关键设备经过确认是生产管

理负责人和质量管理负责人的共同的职责。

现将关键生产设备列表如下：

序号剂型关键设备

1

最终灭菌小容量注射剂洁净区域内洗瓶、配制、灌封设备。

2

最终灭菌大容量注射剂

洁净区域内洗瓶、稀配、膜塞精洗、灌装、压塞设

备。

冻干粉针剂、除菌过滤小

容量注射剂

洁净区域内配料、除菌过滤、灌装、压塞、冻干设

备

3

无菌粉针分装洁净区域内混合、分装、加塞设备

4

口服固体制剂

洁净区域内制粒、干燥、总混、压片、包衣、胶囊

填充、颗粒分装、内包设备

5

软胶囊剂洁净区域内配料、制丸、拣丸、内包设备

6

口服液体制剂、外用液体

制剂、半固体制剂

洁净区域内配料、灌封设备

7

滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂洁净区域内配料、灌封设备

8

生化制品

洁净区域内纯化、分筛过筛、配液、灌装、冻干、

加塞、内包设备

9

生物制品

洁净区域内洗瓶、细胞培养、发酵、分离纯化、超

滤、配液、灌装、分装、冻干、加塞、内包设备、

生物操作柜、菌毒种库、细胞库

10

原料药

洁净区域内结晶、离心、干燥、粉碎过筛、总混、

内包设备

11

中药提取洁净区域内浸膏收集、干燥、生药粉碎设备

12

其他剂型参照执行

13

生产中用到的，所有的灭菌设备

五、关键工艺参数

关键工艺参数：就是在生产过程中对产品质量有重大影响的工艺参数。

关键参数/属性通常应当在工艺研究阶段确定或来自历史数据，并应当规定可

重复性操作所必需的范围。这应当包括：

⑴定义原料药或制剂产品的关键属性；

⑵确定那些可能对原料药或制剂的关键质量属性产生影响的工艺参数；

⑶确定每一个将用于日常生产或工艺控制的工艺参数范围。

工艺验证方案应当明确说明关键工艺步骤和接受标准，以及将要进行验证的

类型（如回顾性验证、前验证、同步验证）和工艺运转的次数。

在验证之前，应进行风险评估，以确定出关键参数属性。应对这些参数进行仔

细考虑，因为它们将作为被验证系统的评估基础。

每个关键参数的范围应当予以明确，并且以研发数据和/或历史数据为依据。

这些参数，如果没有得到充分控制，将会影响产品质量。

有关关键参数的更多细节可以在ISPE指南“资质审查和授权”中找到。

在每个药品生产工艺中确认什么是关键工艺和关键参数对每个生产企业来说

都是十分重要的.如果偏离了原先定义的关键参数,那么就成了关键偏差.

确保一个产品能够被正常的、合格的批量生产出来，就需要观注每个关键影响

因素。而大多的“关键”在产品研发阶段，从研发报告中，已经由研发部门和工

程部门从他们的角度进行了确认.在验证方案中再去确认什么是关键,这就太晚

了.

然而,当多年来一直使用一个工艺时,会更了解工艺而发现一些新的,原先没有

被定为关键的因素或是参数,在实际上却会影响药品的质量.所以应该根据多年实

践的知识,不断持续更新关键工艺参数。

所以,关键参数和关键步骤是体现在研发报告中,并在工艺规程中予以明确的,

同时，需要持续的对其进行审核/更新。而验证,只是对这些关键步聚和关键工艺

参数的确认.

在产品研发申报资料时，关键工艺参数可以是一个合理的范围，但在组织生产

时，一定要确定一个点，以保证产品工艺和质量的稳定。

如在注射剂生产过程中的配料时间、料液温度、灌装时间、灭菌温度和时间等；

在固体制剂生产过程中的原料晶型、制粒用浆的种类和温度、干燥时间等等。

中药生产中的关键工艺参数如溶剂种类、提取次数、药物粉碎与提取的比例

（如处方中有的药物一部分粉碎入药，一部分提取后以提取物入药）等，贵细或毒

性药材处理后的收得率等。%Yd}},X_E

化学药合成中的原料投料比例、反应温度等条件；制剂工艺中的混合、制粒、

特别是缓控释制剂中的制粒、压片、包衣等工序的工艺参数。

工艺验证中应当控制和监测关键工艺参数,工艺参数如果与质量不相关（为非

关键工艺参数）,如减少能量消耗或减少使用设备而进行的变量控制,则无需包含

在工艺验证中（Q7：12.51）。

关键参数的变更，都要做稳定性考察。包括长期稳定性和加速试验。

对关键参数要制定警戒限度。警戒限度值应：正常范围<系统关键参数警戒限

度<纠偏限度。

在生产、操作过程中，系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度时，

就要引起警觉，着手考虑需要采取的纠正措施。

对于关键参数还要制定纠偏限度。在生产操作过程中，系统的关键参数超出可

接受标准（正常范围），就需要进行调查并采取纠正措施。

关键工艺参数必须在批记录中被记录（Q7第6.5章）。

六、关键偏差

关键偏差：是指偏离了关键参数形成的偏差。

所有的偏差,调查和OOS报告必须作为批记录的一部份审核,而且,这必须在批

产品销售前完成.关键偏差必须调查和记录.所有偏差必须进行记录并解释.

任何与已制订的程序相偏离的偏差都应当进行记录并且加以解释。对于关键

偏差，应当进行调查，该调查和调查结果均应记录。

在产品质量审核过程中，对不符合标准要求的所有批次的审核以及对关键偏

差的审核，应特别关注其再次发生的原因，并确定采取恰当行动来减少发生频率

并进行相应改进。

七、其它

新版GMP指出“关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能

够达到预期结果”（第一百四十四条）；

这里的“关键生产工艺和操作规程”，我认为是涉及到关键参数控制，对药品

质量有重大影响的工艺和操作。

在新版GMP还提到了对确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和

控制设备以及仪器经过校准（第九十一条）。

我认为这里的“关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器”是用于确

定、监测、检测药品质量因素的计量器具。

新版GMP第一百三十八条指出：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，

以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当

经过风险评估来确定”。

此条作为确认与验证章节的第一条，明确指出企业进行确认或验证工作，首先

要确定需要进行哪些确认或验证工作（即先确定关键要素），并强调确认或验证

的范围和程度应经过风险评估确定。

新版GMP第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认

与验证工作的关键信息。

这里的关键信息，我认为就是指所涉及到的“关键物料、关键设施、关键设备、

关键工艺参数等”有关信息内容。

新版GMP第八节“产品质量回顾分析”中的第二百六十六条“（二）关键

中间控制点及成品的检验结果”，这里的“关键中间控制”，我认为就是指对关

键工艺参数的控制。

注：

本人之所以下了一定精力来分析新版GMP中的提及的“关键”，就是想彻

底把它弄明白、搞清楚。

以上均为自已的观点，个人的思考，提交给各位同行阅览的主要目的是希望大

家能指出其中理解、解读上的错误，最终达成共识。

若连这些“关键”都理解不透，那就更谈不上领会新版GMP的全部内涵了，

也更无法很好地执行新版GMP，会出现不分主次，“眉毛胡子一把抓”的现象，

无形中增大工作量，而且徒劳无功。

欢迎直言本人之谬误；谢绝恶言攻击！

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