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077 TRAIL及其受体的研究进展

杨 芳

(中国医学科学院中国协和医科大学医学生物学研究所,云南昆明650118)

摘要:TNF相关的凋亡诱导配体(TNF-relatedapoptosisinducingligand,TRAIL)是最近发现的TNF家族的新

成员,与Apo-1L(FasL)有较高的同源性。TRAIL有两类受体,一类是死亡受体,诱导肿瘤细胞或转化细胞凋

亡;另一类是“诱骗”受体,保护正常细胞免遭TRAIL的诱导凋亡作用。TRAIL及其受体的发现为肿瘤的治疗

提供了一个新的方向。

关键词:TRAIL;受体;细胞凋亡;肿瘤治疗

文章编号:1001-103X(2003)05-0239-04 中图分类号:R392.11 文献标识码:A

收稿日期:2002-04-06;修订日期:2003-04-03

作者简介:杨 芳(1975-),女,云南昆明人,中国医学科学院中国协

和医科大学医学生物学研究所博士研究生

审校者:中国医学科学院中国协和医科大学医学生物学研究所

徐维明 刘红岩

TRAIL是近年来发现的TNF家族的又一成员,

TNF家族至少有16个成员,包括TNF-α,TNF-β,FasL,

CD27,CD30,CD40,4-1BB,OX-40,TRAMP,CAP-1,

TRAIL,G1TR,HVEM,osteoprotegerin及NGF。它们在

结构上有共同点,即同属Ⅱ型跨膜蛋白,具有膜结合

型与可溶型两种形式,其C末端的胞外区能形成可

溶性的三聚体或二聚体,常以同源三聚体形式存在。

TNF受体家族成员都是Ⅰ型跨膜糖蛋白,膜外富含

半胱氨酸的结构域(CRD)。

1 TRAIL的结构、分布及诱导表达

1995年Wiley等从人心肌cDNA文库中克隆出

与FasL(Apo-1L或CD95L)具有较高同源性的TNF

超家族成员,命名为Apo-2L。由于其氨基酸序列具

有TNF超家族的结构特征,并能诱导Jurkat细胞和

EB病毒转化的人类B淋巴细胞凋亡,故命名为

TRAIL。TRAIL基因定位于3q26.1-26.2,而TNF家

族其它成员定位于19p13.3[1]。TRAIL属Ⅱ型跨膜

·239·国外医学免疫学分册 2003年 第26卷 第5期

蛋白,cDNA全长1.05kb,编码281个氨基酸。N-末

端位于胞浆区,与TNF家族的其它成员无同源性,没

有明显的信号肽,N-末端中有14个氨基酸,序列较

特殊,前4位残基就有3个蛋氨酸,可溶型分子N-端

氨基酸的缺失不影响其生物活性。C-末端位于细胞

膜外,保守性较强,形成几个β-折叠结构,再形成典

型的β-链夹心,即同源三聚体结构,几个最保守的氨

基酸形成三聚体的中轴D-链。胞外区的40-281位

氨基酸与FasApo-1CD95配体、TNFα、TNFβ的同源性

分别为28%、23%和22%。胞外区有相应的蛋白酶

酶切位点受蛋白酶作用后,形成可溶型的形式,并能

形成同源三聚体与其受体结合,但目前尚无体内形

成sTRAIL的报道。TRAIL分子中有一些特殊的位

点,如第109位的天冬氨酸是一个潜在的N-糖基化

位点,但邻近脯氨酸会阻碍其糖基化。95位到281

位残基之间只有一个不配对的半胱氨酸(C230),通

过它螯合锌原子形成三聚体,分子中无二硫键形成。

C230是TRAIL重要的功能基团,当它突变时,则不

能形成三聚体,TRAIL与其受体结合能力降低200

倍,诱导靶细胞凋亡的能力下降,而且生物活性也会

改变[2]。从95位或104位残基开始构建可溶型分子

TRAIL(sTRAIL)克隆,表达出的蛋白均有活性,并能

与特异的受体结合。非还原SDS-PAGE分析sTRAIL

为24KD,约在48KD处形成二聚体,三聚体大约为

66KD。

人TRAIL基因的转录本存在于多种组织,如:胎

肝、胎肺、胎肾以及成人脾、胸腺、前列腺、卵巢、小

肠、结肠、外周血淋巴细胞、心脏、胎盘、骨骼肌、肾脏

等[1]。在突变的细胞如退行性淋巴系K299,扁桃体

T细胞中含量也特别高,但脑、肝、睾丸中不转录此

因子。多种刺激因子可诱导TRAIL的表达,如丝裂

原〔刀豆球蛋白A(ConA)、佛波脂(PMA)、多聚胞苷

酸(IC)、离子酶素等〕;CD3McAb和细胞因子如IL及

INF。此外还有炎症性的细胞毒素如葡萄球菌肠毒

素,脂多糖等。

2 TRAIL受体的结构和功能

到目前为止,已发现5种TRAIL受体[3]:DR4、

DR5、DcR1、DcR2和OPG。前4种定位于人第8p22-

21,它们在染色体上的位置非常靠近。TRAIL受体分

两类,一类是死亡受体如DR4和DR5;另一类是“引

诱”受体如DcR1和DcR2。

2.1 DR4

DR4又称TRAIL-R1,属Ⅰ型跨膜受体,含有468

个氨基酸,由胞外区、跨膜区和胞内区3个部分组

成。推断N端1-22位氨基酸是信号肽,成熟的蛋白

始于第24位氨基酸。108-206位氨基酸包括两个半

胱氨酸丰富的假重复序列,在跨膜结构域(227-245)

之后是一个包含70个氨基酸的死亡结构域DD

(deathdomain)。DD是广泛存在于具有诱导细胞凋

亡作用的TNF家族成员以及其他一些能够传递细胞

凋亡信号的蛋白分子,如FADD(Fasassociateddeath

domainprotein)、TRADD(TNFR1associateddeathdomain

protein)和RIP(reptor-interatingprotein)中的由60～80

个氨基酸构成的保守序列。它和TNFR-1、CAR1、

DR3、Fas的死亡结构域分别有30%、29%、28%、19%

的同源性。DR4死亡结构域中的Arg362Leu366Trp392

Ile421相应于TNFR-1死亡结构域中的Arg336Leu340Trp367

Ile397,对于传递凋亡信号是必要的。DR4DD区的第

441位密码子若发生A-G的改变,精氨酸则代替了赖

氨酸,细胞株表现对TRAIL的抗性,可见宿主编码的

441密码子对TRAIL的敏感性很重要[4]。DR4的转

录本分布在大多数正常组织和肿瘤细胞中,包括脾,

外周血淋巴细胞、小肠和胸腺等,在K562红白血病

细胞,MCF7乳腺癌细胞和激活的T细胞中也都有表

达,发现3个主要的转录本如2.6、4.6、7.2kb。DR4

能够诱导细胞凋亡,但通常不能激活NF-κB。

2.2 DR5

DR5又称TRAIL-R2或TRICK(TRAILreceptorin-

ducerofcellkilling2),属Ⅰ型跨膜蛋白,含有411个氨

基酸,也由信号肽(1-51)、胞外区(84-179)、跨膜区

(184-206)、胞内区4部分组成。胞外区含有两个半

胱氨酸丰富的假重复区,胞内区有67个氨基酸的死

亡结构域,末端是COOH-。DR5富含半胱氨酸的结

构域及死亡结构域,和DR4分别有66%和64%的同

源性,和DR3、TNFR1、CD95的死亡结构域分别有

29%、30%、19%的同源性。DR5同样在正常细胞和

肿瘤细胞中都有表达,如在胎肝、肺和成人的淋巴细

胞、卵巢、脾和肺中都有较高的表达。DR5也具有诱

导细胞凋亡作用,而且DR5的过表达可以不依赖配

体诱导细胞凋亡。

2.3 DcR1

DcR1(decoyreceptor1)又称TRAIL-R3、TRID

(TRAILreceptorwithatruncateddeathdomain)和ILT

(lymphocyteinhibitorofTRAIL),其转录本只存在于外

周血淋巴细胞、脾、肺、胎盘、骨骼组织、前列腺、胸

腺、睾丸、大肠小肠、卵巢中,在绝大多数肿瘤细胞,

转化细胞中只有相当低的表达量。DcR1cDNA编码

259个氨基酸,只有胞外区和跨膜区,没有明显的胞

·240·国外医学免疫学分册 2003年 第26卷 第5期

内区,和TNF家族其他成员的胞外区有同源性,包含

5个潜在的糖基化位点。推断其信号肽在1～23位

氨基酸,成熟的蛋白从24位氨基酸残基开始,52～

150位氨基酸构成一个半胱氨酸丰富的结构域,包含

两个半胱氨酸丰富的基序,和DR4、DR5、CAR1相应

的部分有69%,52%和42%～48%的同源性。之后

是5个由13～15个氨基酸组成的串联重复序列,最

后是亲水的COOH-端。COOH-端上游有一小对氨基

酸残基(Ala223和Ala224)使DcR1可以形成一个GPI锚

定的膜受体。因为没有胞内区,因而不能诱导细胞

凋亡。外源DcR在哺乳动物中表达,能保护细胞不

受TRAIL诱导的凋亡作用。DcR1能够激活NF-κB。

2.4 DcR2

DcR2又称TRUNDD(TRAILreceptorwithatrun-

cateddeathdomain)或TRAIL-R4。和DR4,DR5有

60%～70%的同源性。DcR2高度糖基化,并可能通

过一个磷脂酰基“锚”结合于细胞膜上。它的N-端有

信号肽,其胞外区和TRAIL的其他受体有很高的同

源性,且含有两个半胱氨酸丰富的伪重复序列及5

个由15个氨基酸组成的TAPG(苏氨酸,丙氨酸,脯

氨酸,谷氨酸)重复区。胞内区只有13的死亡结构

域,因此它们虽然可以和TRAIL结合,但不能向下传

递凋亡信号。与此相应,外源DcR2在哺乳动物细胞

中表达,细胞不被TRAIL诱导凋亡。其转录本存在

于多种正常组织。它也能激活转录因子NF-κB。

人们早就知道病毒为免遭宿主的免疫排斥会表

达假受体,TRAIL“”受体的发现是第一个证明机

体自身也可以表达假受体来抵抗死亡诱导蛋白的证

据。目前研究了受体的细胞内定位和运动[5],

TRAIL-R3、TRAIL-R4主要定位于细胞核,TRAIL-R1、

TRAIL-R2定位于高尔基体。在接受TRAIL的刺激

后,TRAIL-R1、TRAIL-R2向内进入核内体,而TRAIL-

R3、TRAIL-R4经历了从核到胞质,再到细胞膜的定

位。受体的移动依赖于来自TRAIL-R1、TRAIL-

R2的信号。核定位和核转运过程仍需进一步研究,

有趣的是TRAIL-R3、TRAIL-R4和与之结合的核输出

因子有相似的序列。

2.5 OPG

OPG(osteoproterin)是一个分泌型TNF受体,它具

有抑制破骨细胞,增加骨密度的作用,在转基因小鼠

中表达能使脾肿大。它能通过抑制TRAIL和死亡受

体结合来抑制TRAIL诱导细胞凋亡的作用。反之,

TRAIL也能抑制它的抑制破骨细胞的发生和增加骨

密度的作用,可见OPG和TRAIL是相互抑制的。目

前发现它还是TRAIL可溶性的“诱骗”受体,可作为

人骨髓瘤细胞旁分泌的生存因子[6]。

3 TRAIL可能的调控机制

TRAIL诱导凋亡与否是靠DR4、DR5、DcR1、DcR2

受体来调节,即DcR1,DcR2是作为TRAIL的“”

(decoy)受体存在于正常细胞中的,DcR1或DcR2可

与DR4或DR5共表达,当与TRAIL结合后,可形成

无功能的DcR1或DcR2与DR4或DR5的异三聚体,

因而不能传递凋亡信号,从而保护正常细胞免遭

TRAIL诱导的凋亡作用。肿瘤细胞或转化细胞缺乏

“”受体,被TRAIL诱导凋亡。TRAIL诱导凋亡

的信号传导途径如下。

3.1 FADD-Caspa途径

FADD-Caspa途径是目前研究最多,也是最有

争议的途径。SchneiderP等[7]研究发现DR4、DR5可

以相互结合形成异源二聚体,这两个受体都可以和

FADD及TRADD结合,认为TRAIL可以通过FADD

传递信号。然而也存在相反的结论,Pan等的研究表

明,DR4、DR5不能和FADD、TRADD、RIP等结合,只

是通过FADD样分子,而不是FADD分子本身来传递

信号。TRAIL诱导的凋亡可以完全被Caspa的抑

制剂z-VAD-fmk和CrmA抑制,表明和Fas、TNF受体

的传导途径相似,Caspa蛋白酶也参与了信号传导,

如TRAIL诱导人肝细胞凋亡,用抗Caspa的抗体做

Westernblot,发现了Caspa8、Caspa9、Caspa10、

Caspa3和Caspa7。Pan等认为凋亡信号的传导要

通过Caspa10,而不是Caspa8。但Jean-Luc认为要

通过Caspa8[8]。在成纤维细胞中,可以加入5-aza-

2′脱氧胞苷来恢复Caspa8的表达,提高对TRAIL的

敏感性,推测基因的甲基化是Caspa8没有活性的

原因[9]。最近研究发现Caspa9的一种缺失催化位

点的突变体Caspa9能够通过抑制Caspa9和Apaf-

1的结合来抑制TRAIL诱导细胞凋亡,Caspa9可能

也是TRAIL诱导细胞凋亡的效应分子之一。

3.2 NF-κB和JNK途径

TRAIL与其受体结合后,除活化与凋亡有关的

FADD-Caspa8通路外,还可以活化NF-κB通路和

JNK通路[10]。TRAIL通过其受体作用经TNF受体相

关因子TRAF激活NF-κB诱导激酶-NIK激活NF-κB。

TRAIL激活NF-κB是否依赖FADD有待进一步研究。

NF-κB的活性可以拮抗凋亡过程,可能与抗凋亡分子

的表达有关。DR4通常不激活NF-κB,如转染了DR4

的MCF7细胞不会激活NF-κB,但转染Hela细胞,可

以激活NF-κB。可见TRAIL是否激活NF-κB,要依据

·241·国外医学免疫学分册 2003年 第26卷 第5期

细胞种类而定。JNK的活化是指导细胞凋亡还是抑

制凋亡目前还没有明确的报道。

3.3 线粒体途径

最新的研究结果表明TRAIL还可以活化与

Caspa8通路不同的另一条与凋亡有关的通路,通过

Caspa9、Apaf、Bid等分子导致线粒体膜电位差的消

失,细胞色素C的释放引起凋亡[11]。IFN-γ在TRAIL

介导的人乳腺癌细胞凋亡的线粒体依赖或非依赖途

径中都起到了调节作用[12]。

另外研究发现TRAIL敏感性的决定因素是DR4

和FLIP(FLICE-inhibidtoy-protein)的表达[13],保护性受

体和TRAIL诱导凋亡的敏感性没有关系。在TRAIL

抗性的黑色素瘤细胞中,FLICE(FADD-likeICE)的抑

制蛋白(FLIP)高表达,而在TRAIL敏感的黑色素瘤

细胞中低表达或检测不到。若在TRAIL抗性的黑色

素瘤细胞中加入蛋白酶抑制剂放射菌素D,降低

FLIP的浓度,可提高黑色素瘤细胞对TRAIL的敏感

性,可见黑色素瘤细胞对TRAIL的敏感性是由细胞

内的调控因子调控的。过度表达的Bcl2可以抑制

TRAIL诱导的人H460肺癌细胞的凋亡[14],因为

TRAIL诱导凋亡的过程要经过Caspas8、Caspas9、

Caspas7、Caspas3和BID的分裂,细胞色素C从线粒

体的释放,及剪切polyADPribospolymera

(PARP)。而过量表达的Bcl2会阻断细胞色素C的

释放和Caspas7、PARP剪切。

4 TRAIL与肿瘤治疗

在体外实验中,TRAIL对肿瘤细胞,如Hela宫颈

癌细胞、U973、A549肺癌细胞、ME180细胞、人肝癌细

胞7402和7721、人乳腺癌细胞M-CSF、早幼粒白细胞

IL-60和转化系细胞有特异性的杀伤作用,这种杀伤

作用呈时间和剂量依赖性,对正常人外周血淋巴细

胞无任何毒性。体内的初步药效学研究表明,TRAIL

可显著地抑制人肝癌细胞在小鼠体内的生长,但对

正常小鼠无毒副作用。对荷瘤动物应用重组的

TRAIL蛋白能够明显抑制肿瘤细胞生长,甚至使肿

瘤消退,而对宿主没有明显的损害。在这一点上,

TRAIL明显优于CD95L和TNFα,因为后者易引起肝

脏组织的变性、坏死、出血,甚至最终导致机体死亡。

但也有研究表明TRAIL引起的肝毒性因物种而异,

它可以引起人肝细胞凋亡,而对大鼠、小鼠、恒河猴

的肝细胞没有毒性,所以要慎重对待前期临床的评

估。不同的物种对TRAIL的敏感程度不同,还发现

体内不同种类的肿瘤细胞对TRAIL的敏感性不同,

相应于它们在体外对TRAIL的敏感性不同,可以通

过加入CPT(camptothecin喜树碱)增加对TRAIL诱导

凋亡的敏感性[15]。

5 展望

TRAIL可以大剂量的在体内应用,而不造成机

体的广泛损伤,这是目前临床上应用的化疗药物“敌

我不分”,对病人具有强烈毒副作用所不能比拟的。

因此,TRAIL极有可能发展成为新型的抗肿瘤药物。

但重组的TRAIL蛋白存在一个很实际的缺陷,即大

剂量的TRAIL蛋白才能抑制肿瘤细胞在体内的增

殖,提出了TRAIL运用于肿瘤治疗的发展方向:①利

用生物导弹运载到靶位治疗肿瘤。②构建腺病毒重

组载体进行基因治疗[16]。腺病毒E1A原癌基因在

肿瘤细胞中的表达可以提高TRAIL杀伤肿瘤细胞的

能力,但发现E1B、E3的基因产物却降低这种作

用[17]。腺病毒载体表达TRAIL基因,转染至体外的

恶性肿瘤细胞和体内的肿瘤细胞,不但可以诱导其

自身的凋亡,还可以通过旁路效应诱导未转染的肿

瘤细胞死亡,这可能与其释放TRAIL分子作用于邻

近的肿瘤细胞有关[18]。③与化疗药物联合应用,如

与阿霉素,5-氟尿嘧啶协同作用可以显著提高TRAIL

诱导凋亡的作用。④与其他凋亡基因联合应用,如

与Bax基因联合进行基因治疗可延长荷瘤小鼠的存

活时间[19]。

TRAIL研究至今,仍有许多问题有待解决,如信

号转导机制,是否还有其他新的生物学活性。天然

来源的TRAIL较少,因此用基因工程生产重组

TRAIL蛋白成为研究和应用的关键。1999年2月,

美国walczak实验小组报道,成功构建了编码人亮氨

酸锌指蛋白与TRAIL胞外区的融合基因真核表达载

体,并在CHO细胞中获得表达。目前只有融合蛋白

形式的重组TRAIL,但融合蛋白在应用中存在着一

些问题,这使TRAIL结构和功能的研究受到一定的

限制。随着对TRAIL的研究的不断深入,TRAIL很

有希望成为新一代抗肿瘤制剂。Genentech和Immu-

nex等公司已经用啮齿动物模型进行TRAIL的抗癌

实验。

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078 病原体相关分子模式———一种倍受关注的天然免疫活化剂

郝轶群

(上海第二医科大学附属新华医院上海市儿科医学研究所,上海200092)

摘要:病原体相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)是存在于低等微生物或其细胞

壁上的一些保守成分,由于这些成分不存在于高等哺乳动物中,藉此哺乳动物参与天然免疫的细胞可以区分

出“自己”与“非己”成分。Toll样受体是PAMPs的结合受体,不同的PAMPs可以被不同的Toll样受体所识别

或组合识别,然后通过一系列蛋白质级联反应激活转录因子NF-κB和JunFos,从而有效地活化天然免疫系

统。PAMPs作为一种天然的免疫佐剂在感染性疾病和肿瘤的防治中具有潜在的巨大的应用价值。

关键词:病原体相关分子模式;Toll样受体;天然免疫

文章编号:1001-103X(2003)05-0243-03 中图分类号:R392.11 文献标识码:A

收稿日期:2002-05-17;修订日期:2003-04-02

作者简介:郝铁群(1975-),女,山西太原人,上海第二医科大学附属

新华医院硕士研究生

审校者:上海第二医科大学附属新华医院 上海市儿科医学研究

所 陈同辛

机体对致病性微生物的免疫应答包括天然性免

疫和获得性免疫,其中天然免疫是防御感染性疾病

的第一道防线,参与天然免疫的中性粒细胞和单核

吞噬细胞能够吞噬并杀伤病原体,同时释放细胞因

子引起炎症反应,并进一步协调宿主的抗感染免疫

应答,因此,吞噬细胞对千差万别的病原体的识别就

显得尤为重要。由于微生物种类繁多,加之其抗原

经常发生变异,增加了吞噬细胞识别的复杂性。对

于这种识别复杂性的研究进展主要在于Janeway和

Medzhitov在1998年提出了病原体相关分子模式

PAMPs的概念[1]。PAMPs是指存在于低等微生物或

其细胞壁上的一些保守成分,对维持微生物基本的

生物学特性极其重要,并且很少发生变异。PAMPs

包括脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)、脂磷壁酸(LTA)、

脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)、脂蛋白和脂肽、酵母多糖

和细菌DNA等,最近把病毒在感染的细胞内复制产

生的双链RNA(dsRNA)也归入PAMPs的范畴。由于

PAMPs仅由微生物产生,不存在于高等哺乳动物中,

藉此哺乳动物参与天然免疫的细胞可以区分出“自

己”与“非己”成分。

已知PAMPs是有效的天然免疫的活化剂,目前

的研究大多以纯化的微生物成分作为实验材料,但

当病原体入侵人体时,机体的免疫系统是对这些成

分的混合物作出免疫应答,因此其形式和相互影响

可能会更加复杂[2]。其实人们很早就发现微生物能

够非特异性刺激免疫系统,但一直对其作用机制不

十分了解,直到Toll样受体在哺乳动物细胞上被发

现,才使人类对天然免疫的认识登上了一个新的台

阶,从而大大推动了对PAMPs的研究。

1 Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)

Toll是一个在果蝇个体发育和抗微生物感染方

·243·国外医学免疫学分册 2003年 第26卷 第5期