化学药品，通过合成或半合成法制得的制剂

前景

化学药品制剂行业一直以来都是我国医药工业中的优势子行业，具有高技术含量、高资金投入、高风险、高收益和相对垄断的行业特征。从价值链来讲，化学药品制剂处于价值链高端，按价值递增依次为通用名药(非专利药)和专利药，专利药是整个价值链的顶端。

《中国化学药品制剂行业产销需求与投资预测分析报告前瞻》显示，改革开放30年以来，我国化学药品制剂工业的发展驶入快车道，近几年的工业总产值增长率都保持在18%以上，销售收入增长率基本保持在20%以上。从发展趋势看，化学药品制剂行业仍处于快速发展期，未来发展空间巨大，但利润分配将更加不均衡，行业集中度将进一步提高，具有研发、规模和产品优势的企业将强者恒强。

近年来，国际医药市场重心向仿制药转移，及我国化学制剂行业产能快速增长成为化学制剂出口的重要推力，制剂产品出口有所升温。目前国内已经有多家制药企业的制剂生产线通过了美国和欧盟的GMP认证，具备向这些高端市场输出制剂产品的资格，显示出良好的发展前景。数据显示，2011年我国化学制剂行业出口金额达到21.74亿美元，同比增长40.2%。

前瞻网表示，未来化学制剂行业将走向分化，研发型企业和生产型企业各自特征将逐渐明显。同时，随着国外专利药的到期，不断有“重磅”药物成为仿制企业的目标，这为行业向非专利药仿制方向发展提供了良好的引导，非专利药开发面临良好机遇。此外，新药品研发周期长、投入高、风险大，而基于已有药物化学结构的药物缓控释技术、手性药物开发等则不存在上述风险，可能成为未来技术开发重点。

分类

1、未在国内外上市销售的药品：

（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；

（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；

（5）新的复方制剂。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但 不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制 剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。存放二氧化硅：广口瓶 硝酸银晶体：棕色广口瓶 氢氧化钠溶液：细口橡皮塞瓶 氢氟酸：细口塑料瓶 浓硫酸：细口磨口塞试剂瓶 氯水：棕色细口磨口塞试剂瓶 审评尺度和处理原则一、通用名称处理原则 二、处方和工艺 三、结构确证 四、质量研究与质量标准 五、稳定性研究 六、处理建议 七、常见不批准 通用名称处理原则同品种已经 药典会核定，统一为核定的名称。无同品种经药典会核定，要求申报单位与药典会接洽进行通用名称核定。处方和工艺（一）注射剂该剂型品种的合理性审评1、分类：大容量注射剂（≥50ml）小容量注射剂（≤20ml） 2、评价剂型选择合理性考虑因素 由稳定性优先考虑转变为无菌保证水平为首先考虑因素 改变剂型没有明显益处的品种不批准。 3、剂型选择的一般原则 ● 首先要考虑备选剂型可采用灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型能采用终端灭菌工艺。 ● 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床上必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 ● 大容量、小容量注射剂和粉针剂之间互改，所该剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 （二）规格设计合理性审评1、以药典收载或已经上市规格为合理性依据。 2、按照用法用量判断不合理的规格。 3、严格按照说明书的用法用量判断规格的合理性。 4、已完成临床试验，如规格不合理，不批准生产，要求修订规格。 5、按照公斤体重给药或速度给药批中（单词用药的剂量存在不确定性），原创药品上市规格（常指进口或国外上市规格）如能满足用法用量基本需求，应视为规格设置的重要依据，如不能满足用法用量基本需求，一临床应用的实际需要出发，一般按照成人体重（60公斤）计算临床用量，据此判断规格的合理性。 6、注射剂一般不主张开发成大输液，如果原发厂家有输液剂型，其规格严格按照已上市的规格确定，不增加新的规格。 （三）原料药合成工艺审评1、反应步骤要求 ● 欧盟要求3步反应，美国要求至少1步反应（均不包括成盐/酸和精制）。 ● CDE原料药合成中至少应包括3步反应（包括成盐/酸和精制），即申报工艺至少提供一步合成步骤（有共价键形成的反应）。 ● 外购粗品直接精制到原料药的方式不认可。（无机盐除外） 2、一步合成工艺审评原则 ● 对于申报生产的品种，应以补充资料的形式要求提供一步工艺中起始原料详细资料，如详细工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，并对起始原料制定严格的内控标准，其中有机溶媒、有关物质和含量测定需经方法学验证。如不能提供相关的资料，则建议修改合成路线。 ● 对于申报临床的品种，在对终产品进行了严格的质量研究的前提下，可以将此问题留在批件中。 3、文献处理原则：一般工艺资料应提供文献依据 4、外购中间体处理原则：含多个手性中心药物的手性中间体、一部合成的复杂中间体、或者动物组织体液提取的多组分生化药的中间体，需要结合工艺过程来控制，这种情况下，一般要求提供上述中间体的制备路线，工艺、所用有机溶媒情况，质控方法等。 5、原料药批准生产后改变工艺（常为缩短） ● 首先，要求提供外购中间体的详细制备工艺，并与原申报的工艺进行比较。 ● 如果工艺没有改变，则为保证该外购中间体的质量，申报单位应制订详细的质量标准，对工艺设计的有关物质及残留做必要的控制，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。 ● 如果工艺有改变，则除以上要求外，还应对该外购中间体或终产品进行结构确证。 ● 其次，为保证外购中间体质量的稳定，申报单位应固定外购中间体的生产厂家与制备工艺，如有变更，则应以补充申请的形式进行申报。 （四）制剂中原料药来源审评要求● 因历史原因，一些已批上市的制剂采用了按内控标准批准的原料药（甚至无合法来源），后续仿制的制剂如采用需同时申报原料药。 ● 如采用原料的前体为原料，通过制剂过程制得目标制剂，根据相关法规要求，上述研究不能获准，而应采用直接的原料制备制剂，并提供原料的合法来源。 ● 制剂（含复方制剂）中含有无机盐类原料药，但这些原料药有些无合法来源（国内为批准或者已经上药典，但国内无厂家生产），如未注射剂，应同时申报原料药，如不同时申报，则不批准。如为口服制剂暂不作要求。 ● 在注册过程中，不得更换原料来源：确需更换的，申请人应当先撤回原注册申请，更换原料药后，按原程序申报。 ● 直接采用口服用原辅料生产注射剂：应对原料药进行精制，按照注射用的要求，对标准进行提高，制订内控标准。 （五）制剂中辅料来源审评要求辅料的来源应包括： ● 生产企业（来源证明——购买发票、供货协议等） ● 质量标准 ● 检验报告 ● 批准文号（非强制要求） 1、避免使用不常见的特殊辅料和有活性作用的辅料，如必须使用均需提供相关的支持性资料（证明在所选用量下，辅料不表现出特定的生理活性）。 2、无药用标准的辅料，首先关注是否有在该给药途径、用量的确切依据，然后再审核其内控标准是否可行，并将这些评价意见清晰地反映在专业审评报告中。

3、一般有食品添加剂标准的辅料可以作为口服药用辅料。 4、对注射剂中的辅料更应重视。有使用依据但尚无符合注射用标准的辅料，需提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。首次应用于注射途径辅料，要求同时进行辅料注册。 5、对于已有国家药用标准的辅料，应采用已批准的药用辅料，不采用其他途径批准的产品（化工试剂或食品等） 6、可允许未提供用于调节pH值的盐酸、氢氧化钠的来源和质量标准（仅限上述两个），如用磷酸或碳酸氢钠等调节pH均需发布要求提供相关资料。结构确证1、说明结构确证测试样品的来源（精制）和纯度 2、对照品的来源：是否合法 3、对含多个手性中心的原料药需确定本品的立体结构，长要求补充进行NOE谱 或其他图谱的测定，或提供本品详细的同样测试条件下的核磁共振文献图谱和数据以进一步确定本品的立体结构。 4、晶型研究发补原则。对于 难溶性化合物，制剂为口服固体制剂，同时从文献报道已知晶型对生物利用度或稳定性有明显影响，这种情况应在临床研究前要求进行晶型研究，其它情况可不要求。质量研究与质量标准（一）有关物质1、一般原料药都需进行有关物质研究，对于供注射用的原料尤其要关注。 2、仿制药一般不鼓励修订国家标准有关物质方法。 3、方法学验证中，要求进行主成分同关键中间体和破坏性降解产物分离情况。如未进行可结合影响因素试验考察情况确定，对于破坏性试验，可结合药物本身的稳定性，选择较为敏感的破坏条件即可，不必要求所有破坏条件下的考察。 4、对于3.1类杂质限度首先要遵循尽可能低的原则（即尽可能通过合成工艺、精制、制剂手段将有关物质的量降到最低），爱审评过程中，其限度的确定应尽可能借鉴已有的文献数据；同品种质量标准和审评意见对该3.1类药品的审评也具有重要的参考价值。如果没有以上的信息，则该类药物应按创新药的审评原则和思路进行审评，对于首家审评的品种，要求应更加严格一些。 5、注射剂有关物质单个杂志超过0.1%，就应该按照创新药的要求提供详细研究资料（推进这项工作，考虑从首家开始）。 6、自检与药检所结果了两者差别较大，如审评怀疑方法不合理或较难评价产品质量，可发补要求申报单位请分析原因（检测方法或产品质量问题）。 （二）溶出度1、自拟溶出度方法与进口复核标准不一致，不一定要求申报单位补充多种条件下的溶出度对比研究，但是可以提醒申报单位关注体外溶出度对比。 2、主药为难溶于水的软胶囊（常见内容物为油或混悬液），需将溶出度订入标准。 3、水难溶性药物制备颗粒剂，如溶化性检查无法达到符合药典中“全部溶化或轻微浑浊，不得有异物”的规定，补做溶出度检查，提供详细方法学研究资料，并建议将溶出度检查订入质量标准中。