注射剂一致性评价法规 、资料DOCX 文档

注射剂一致性评价法规、资料

一、法规

1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号

2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514；

3、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》20200514

4、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》

20200514

5、参比制剂目录1-24批。

1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》

国发〔2015〕44号

各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：

近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好

地满足了公众用药需要。与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益

突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审

批效率；仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先

进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研

人员不能申请药品注册，影响药品创新的积极性。为此，现就改革药品医疗器械

审评审批制度提出以下意见：

一、主要目标

（一）提高审评审批质量。建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体

系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先

进水平。

（二）解决注册申请积压。严格控制市场供大于求药品的审批。争取2016

年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年

实现按规定时限审批。

（三）提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完

成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。

（四）鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新

药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。开展药品上市许可持有人制

度试点。

（五）提高审评审批透明度。全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、

产品检验和现场检查条件与相关技术要求，公开受理和审批的相关信息，引导申

请人有序研发和申请。

二、主要任务

（六）提高药品审批标准。将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未

曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根

据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现

行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。

根据上述原则，调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，

确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前受理的药品注册申

请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药

品质量和疗效一致性问题；如企业自愿申请按与原研药品质量和疗效一致的新标

准审批，可以设立绿通道，按新的药品注册申请收费标准收费，加快审评审批。

上述改革在依照法定程序取得授权后，在化学药品中进行试点。

（七）推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药，按与原研药

品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其

产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报

送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研

药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临

床有效性试验。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册；通

过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标

采购、医保报销等方面给予支持。在质量一致性评价工作中，需改变已批准工艺

的，应按《药品注册管理办法》的相关规定提出补充申请，食品药品监管总局设

立绿通道，加快审评审批。质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品

注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在国家药典中标注药品标准起

草企业的名称，激励企业通过技术进步提高上市药品的标准和质量。提高中成药

质量水平，积极推进中药注射剂安全性再评价工作。

（八）加快创新药审评审批。对创新药实行特殊审评审批制度。加快审评审

批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技

重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以

及使用先进制剂技术、创新手段、具有明显优势的创新药。加快临床急

需新药的审评审批，申请注册新药的企业需承诺其产品在我国上市销售的价格不

高于原产国或我国周边可比市场价格。

（九）开展药品上市许可持有人制度试点。允许药品研发机构和科研人员申

请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，

不再重复进行药品技术审评。试点工作在依照法定程序取得授权后开展。

（十）落实申请人主体责任。按照国际通用规则制定注册申请规范，申请人

要严格按照规定条件和相关技术要求申请。将现由省级食品药品监管部门受理、

食品药品监管总局审评审批的药品注册申请，调整为食品药品监管总局网上集中

受理。对于不符合规定条件与相关技术要求的注册申请，由食品药品监管总局一

次性告知申请人需要补充的内容。进入技术审评程序后，除新药及首仿药品注册

申请外，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。

（十一）及时发布药品供求和注册申请信息。根据国家产业结构调整方向，

结合市场供求情况，及时调整国家药品产业政策，严格控制市场供大于求、低水

平重复、生产工艺落后的仿制药的生产和审批，鼓励市场短缺药品的研发和生产，

提高药品的可及性。食品药品监管总局会同发展改革委、科技部、工业和信息化

部、卫生计生委制定并定期公布限制类和鼓励类药品审批目录。食品药品监管总

局及时向社会公开药品注册申请信息，引导申请人有序研发和控制低水平申请。

（十二）改进药品临床试验审批。允许未上市新药经批准后在境内同步

开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试

验数据可在注册申请中使用。对创新药临床试验申请，重点审查临床价值和受试

者保护等内容。强化申请人、临床试验机构及伦理委员会保护受试者的责任。

（十三）严肃查处注册申请弄虚作假行为。加强临床试验全过程监管，确保

临床试验数据真实可靠。申请人、研究机构在注册申请中，如存在报送虚假研制

方法、质量标准、药理及毒理试验数据、临床试验结果等情况，对其药品医疗器

械注册申请不予批准，已批准的予以撤销；对直接责任人依法从严处罚，对出具

虚假试验结果的研究机构取消相关试验资格，处罚结果向社会公布。

（十四）简化药品审批程序，完善药品再注册制度。实行药品与药用包装材

料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注

册申请时一并审评审批。简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批。简化药品

生产企业之间的药品技术转让程序。将仿制药生物等效性试验由审批改为备案。

对批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证）有效期内未上市，不能履行持

续考察药品质量、疗效和不良反应责任的，不予再注册，批准文号到期后予以注

销。

（十五）改革医疗器械审批方式。鼓励医疗器械研发创新，将拥有产品核心

技术发明专利、具有重大临床价值的创新医疗器械注册申请，列入特殊审评审批

范围，予以优先办理。及时修订医疗器械标准，提高医疗器械国际标准的采标率，

提升国产医疗器械产品质量。通过调整产品分类，将部分成熟的、安全可控的医

疗器械注册审批职责由食品药品监管总局下放至省级食品药品监管部门。

（十六）健全审评质量控制体系。参照国际通用规则制定良好审评质量管理

规范。组建专业化技术审评项目团队，明确主审人和审评员权责，完善集体审评

机制，强化责任和时限管理。建立复审专家委员会，对有争议的审评结论进行复

审，确保审评结果科学公正。加强技术审评过程中共性疑难问题研究，及时将研

究成果转化为指导审评工作的技术标准，提高审评标准化水平，减少审评自由裁

量权。

（十七）全面公开药品医疗器械审评审批信息。向社会公布药品医疗器械审

批清单及法律依据、审批要求和办理时限。向申请人公开药品医疗器械审批进度

和结果。在批准产品上市许可时，同步公布审评、检查、检验等技术性审评报告，

接受社会监督。

三、保障措施

（十八）加快法律法规修订。及时总结药品上市许可持有人制度试点、药品

注册分类改革试点进展情况，推动加快修订《中华人民共和国药品管理法》。结

合行政审批制度改革，抓紧按程序修订《中华人民共和国药品管理法实施条例》

和《药品注册管理办法》等。

（十九）调整收费政策。整合归并药品医疗器械注册、审批、登记收费项目。

按照收支大体平衡原则，提高药品医疗器械注册收费标准，每五年调整一次。对

小微企业申请创新药品医疗器械注册收费给予适当优惠。收费收入纳入财政预

算，实行收支两条线管理。审评审批工作所需经费通过财政预算安排。

（二十）加强审评队伍建设。改革事业单位用人制度，面向社会招聘技术审

评人才，实行合同管理，其工资和社会保障按照国家有关规定执行。根据审评需

要，外聘相关专家参与有关的技术审评，明确其职责和保密责任及利益冲突回避

等制度。建立首席专业岗位制度，科学设置体现技术审评、检查等特点的岗位体

系，明确职责任务、工作标准和任职条件等，依照人员综合能力和水平实行按岗

聘用。推进职业化的药品医疗器械检查员队伍建设。健全绩效考核制度，根据岗

位职责和工作业绩，适当拉开收入差距，确保技术审评、检查人员引得进、留得

住。将食品药品监管总局列为政府购买服务的试点单位，通过政府购买服务委托

符合条件的审评机构、高校和科研机构参与医疗器械和仿制药技术审评、临床试

验审评、药物安全性评价等技术性审评工作。

（二十一）加强组织领导。食品药品监管总局要会同中央编办、发展改革委、

科技部、工业和信息化部、财政部、人力资源社会保障部、卫生计生委、中医药

局、总后勤部卫生部等部门，建立药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议

制度，加强对改革工作的协调指导，及时研究解决改革中遇到的矛盾和问题，各

地区也要加强对改革的组织领导，重大情况及时报告国务院。

国务院

2015年8月

9日

2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求/20200514

一、总体要求

申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市

后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。

二、参比制剂

申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选

择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究

工作。

三、处方工艺技术要求

（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的

用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带

专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。申请人可以提交与参比制剂抑

菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注

不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性

和有效性。辅料的浓度或用量需符合FDAIID数据库限度要求，或提供充分依

据。

过量投料建议参考ICHQ8相关要求。

（二）生产工艺

1.工艺研究

注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原

则进行。按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参

数。注意以下方面：

（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控

制，注射剂生产中建议不使用活性炭。

（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅

胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如

不一致需提供合理性论证。

2.工艺验证

（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：

•药品终端灭菌工艺验证；

•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

•保持时间（含化学和微生物）验证。

对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：

•除菌工艺的细菌截留验证；

•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；

•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；

•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；

•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

•保持时间（含化学和微生物）验证。

（2）生产工艺验证提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。

3.灭菌/无菌工艺控制

基于产品开发及验证结果，确定灭菌/无菌工艺控制要求，如灭菌参数（温度、

时间、装载方式）/除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、

滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。对采用除菌过滤工艺

料液的除菌过滤前微生物污染水平进行常规中控监测；对采用残存概率灭菌工艺

料液的灭菌前微生物污染水平进行常规中控监测；对采用过度杀灭工艺料液的

灭菌前微生物污染水平可以进行放宽频率的监测。

4.注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试

行）》执行。同时应提交代表性批次批生产记录及生产工艺信息表。

四、原辅包质量控制技术要求

（一）原料药制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则

和相关文件（含《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要

求的通知》国食药监注〔2008〕7号）对原料药的质量进行充分研究与评估，

必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜、溶剂残留、细菌内毒素、

微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要

求；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。制剂生产商需根据注

射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续

的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更，需进行研究并按相关技术指

导原则进行研究和申报。

（二）辅料辅料应符合注射用要求，制定严格的内控标准。除特殊情况外，应

符合现行中国药典要求。

（三）直接接触药品的包装材料和容器注射剂使用的直接接触药品的包装材料

和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。根据药

品的特性和临床使用情况选择能保证药品质量的包装材料和容器。按照《化学

药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品注射

剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品与弹性体

密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包装材料

和容器的相容性研究。根据加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材

料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置等考察，以全面研究

内容物与胶塞等密封组件的相容性。

注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质

量与参比制剂一致。

五、质量研究与控制技术要求

（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验

资料与文献资料。

（二）根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），

通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时

间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜、渗透压/渗透压比、pH

值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微

粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药

晶型/粒度、含量等。

1.有关物质重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料

药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行

监测或说明。根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载

情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。结合相

关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，

制定合理的有关物质限度。

2.异构体对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺

等方面的研究，确定是否订入标准。

3.致突变杂质根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途

径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根

据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。

4.元素杂质根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中

元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

（三）所申请产品应与参比制剂进行全面的质量对比

（含杂质谱对比），保证所申请产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提

供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。

六、稳定性研究技术要求

注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行

中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试

验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究，对于稳定性差的产品，临床

配伍稳定性研究应至少包括两批自制样品（建议其中一批为近效期样品），其他

产品可采用一批自制样品；若在临床配伍过程中质量发生显著性变化，需与参比

制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度不大于参比制剂。参照ICH

Q1B要求进行光照稳定性研究。注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在

符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、

装量、原辅料浓度等，按照相关技术指导原则设计稳定性研究方案，考察在贮藏

过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射

剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量

的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统

密封性替代。包装系统密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）

进行检测，并进行方法学验证。一般应提供不少于6个月的稳定性研究数据。

仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果，参照参比制剂确定

贮藏条件。申请人需提交稳定性研究方案和承诺。

稳定性研究方案

至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、

分析方法及可接受限度。通常，承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相

同，若有变化，需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得批准后，继续

对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化时，需对最初通过生产验证

的3批商业化规模生产的产品进行稳定性试验。

七、特殊注射剂一致性评价的基本考虑特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、

混悬型注射剂、油溶液、胶束等）一致性评价在按照上述技术要求开展研究的

同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术

要求，科学设计试验。建议关注以下问题：

（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响

注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。特殊注射剂的生产工艺可能影响药

物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各

生产步骤的无菌保证措施和验证。注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应

保持一致。

（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质

（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，

粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，

药物晶型和结晶形态。

原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。

（三）BE/临床试验的考虑应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。

对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照其技术要求开

展与参比制剂的对比研究。

八、改规格注射剂的基本考虑

改规格注射剂系指与参比制剂不同规格（包括原料药浓度不同）的注射剂。应

结合参比制剂规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。

注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不

得改变注射剂原批准的用法用量或适用人，其规格一般不得小于单次最小给

药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。

九、药品说明书的拟定

申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况，参考最新版参比制剂说明书，

合理拟定一致性评价药品说明书。

十、药品标准

药品注册标准收载检验项目少于中国药典规定或质量指标低于中国药典要求的，

应执行中国药典规定。若与中国药典不一致的，应提供合理充分的依据。

十一、无需开展一致性评价的品种

氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水、部分放射性

药物（如锝〔99mTc〕）等品种无需开展一致性评价，需进行质量提升研究，

灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应符合相关技术要求。

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求

3《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》

附件2

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价

申报资料要求

一、申报资料项目

（一）概要

1．历史沿革

2．批准及上市情况

3．自评估报告

4．临床信息及不良反应

5．最终确定的处方组成及生产工艺情况

6．参比制剂

6.1参比制剂的选择

说明参比制剂的遴选和确认情况，并根据查阅文献或专

利信息资料，提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述（尽

可能了解其特殊的、关键的工艺技术）、辅料与直接接触药

品的包装材料和容器情况，以及对参比制剂的考察等．

6.2参比制剂基本信息

7.上市许可人信息

8．药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关

规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关

文献．

9．包装、标签设计样稿．

（二）药学研究资料

10．药学研究信息汇总表

11．药学申报资料

（三）非临床研究资料

12．非临床研究信息汇总表

13.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血

管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及

文献资料．14.其他非临床研究资料

（四）临床试验资料

15．临床试验信息汇总表

16．临床试验资料

二、申报资料项目说明

（一）概要

第1-5项及6.2项资料参照《化学药品仿制药口服固体

制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年

第120号）相关要求整理。

第7项资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试

行）》（2016年第80号）及相关要求整理．

（二）药学研究资料

参照Ⅸ化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》(2016

年第80号)第二部分注册分类4和5.2类相关要求整理．

（三）非临床研究资料

参照Ⅸ化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》(2016

年第80号）相关要求整理．

第13项适用于处方有改变的品种。如无，注明不适用．

第14项适用于特殊注射剂等需要提供其他非临床研究

资料的品种．如无，注明不适用．

（四）临床试验资料

参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》(2016

年第80号)相关要求整理．如无，注明不适用．

4、《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要

求》（征求意见稿）20200514

特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内

行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，

例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等。

特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一

致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂

仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。

一、总体考虑

对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采

取逐步递进的对比研究策略，首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较

研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。若药学研

究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应对受试制剂

处方工艺进一步优化后重新开展研究。

二、药学研究

根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射

剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特

点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。建议关注以

下问题：

（一）处方工艺

处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行

为的辅料的CQA进行研究。

特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌

工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。注册批样品批量参照

发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。

（二）质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，

渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D

10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形

态。

原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。

（三）人体生物等效性研究/临床试验的考虑

应采用商业批量的样品进行人体生物等效性研究和/或临床试验。

对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照其技术要求开

展与参比制剂的对比研究。

三、非临床研究

与普通注射剂不同，特殊注射剂进入体内后通常存在释药过程和体液成分吸

附等因素，因此，受试制剂与参比制剂处方和工艺的差异可能导致药物体内药代

动力学行为发生改变，从而带来有效性和毒性的变化，而仅凭药学体外对比研究

往往不足以充分反映受试制剂与参比制剂体内行为的差异。基于上述考虑，在开

展人体生物等效性研究或临床试验前，应选择合适的动物种属进行非临床药代动

力学对比研究，以充分提示受试制剂与参比制剂在体内药代动力学行为和/或在

药效/毒性靶器官分布的一致性。

鉴于通常只有从制剂中释放出来的药物才能在体内发挥活性，建议在测定血

药浓度时分别测定负载药物和释放药物的浓度。

四、临床研究

在研究评估受试制剂与参比制剂在药学及非临床上具有一致性的基础上，方

可开展临床研究。临床研究通常应采用逐步递进研究策略，应首先进行人体生物

等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。

（一）人体生物等效性研究

建立具有区分力的人体生物等效性研究方法。一般要求和试验设计可参照

《以药动学参数为终点评价指标的化学仿制药人体生物等效性研究技术指导原

则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。具体研究建议关

注以下几个方面：

研究设计：通常采用随机、单次给药、交叉研究设计。特殊情况下，应基于

药物特点、适应症人等选择合理的研究设计。

受试者：通常采用健康受试者。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性

方面的风险时，建议选择试验药物的拟定适应症患者。

样本量：入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。

检测物质：特殊注射剂活性物质在体内如同时存在多种形态，生物等效性研

究应充分考虑各种形态药物对安全性和有效性的影响，结合药物特点选择科学、

合理的检测物质。检测方法需经过充分验证，并对目标检测物质具有足够区分力，

对受试制剂和参比制剂的差异具有足够灵敏度。

生物等效性评价指标：应提供包括受试制剂和参比制剂的AUC0-t、AUC0-∞、

Cmax几何均值、几何均值比值及其90%置信区间等。特殊情况下（如：微球等），

可能需要增加部分暴露量指标来观测早期暴露量或特定时段的暴露量。

生物等效的接受标准：一般情况下，对于主要终点指标，上述参数几何均值

比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。

预试验：正式试验之前，可在少数受试者中进行预试验，用以验证分析方法

（包括对检测物质的区分力）、评估变异程度、优化采样时间，以及获得其他相

关信息。预试验的数据不能纳入最终统计分析。

其他：

注册申报时，除了应满足现行的相关申报资料要求之外，还应基于产品特点，

对相关关键问题的科学合理性进行充分论证，包括但不限于试验设计、受试者选

择、样本量、检测物质、生物等效性评价指标等。

以药效学指标为终点评价指标的人体生物等效性研究参照相关指导原则执

行。

特殊情况时，可事先与监管机构沟通。

（二）随机对照临床试验

是否需要进行随机对照临床试验，应基于药物特点，以及前期药学、非临床、

人体生物等效性研究结果等讨论确定。对于人体生物等效性研究结果显示受试制

剂与参比制剂不等效的，申请人应对受试制剂处方工艺进一步优化，重新开展对

比研究。

对于以下情况（不限于），建议开展随机对照临床试验研究，证明受试制剂

与参比制剂的等效性：

（1）缺乏准确可靠的生物样本测定方法，无法通过生物等效性研究评价受

试制剂与参比制剂是否具有生物等效性。

（2）人体生物等效性研究结果显示受试制剂与参比制剂存在差异，且尚不

确定该差异是否会对药物的安全有效性产生明显影响。

（3）体循环中的药物浓度与疗效或安全性相关性较差，人体生物等效性研

究不足以评价受试制剂与参比制剂的疗效、安全性一致。

对于开展临床试验的情况，建议事先与监管机构沟通。